Structural Basis for dsRNA Recognition, Filament Formation, and Antiviral Signal Activation by MDA5

從MDA5的基本結構認識其辨認雙股RNA、形成線狀結構與抗病毒訊息傳導活化的功能

Bin Wu, Alys Peisley, Claire Richards, Hui Yao, Xiaohui Zeng,

Cecilie Lin, Feixia Chu, Thomas Walz, and Sun Hur

Cell. 152, 276-289 (2013)

Speaker: Tao-Sheng Liu (劉道生)                                Time: 14:00~15:00, May. 15, 2013

Commentator: Dr. Shu-Ying Wang (王淑鶯老師) Place: Room 601

中文摘要：

MDA5是一種隸屬於RIG-I like receptor (RLR) family的病毒雙股RNA接受器。MDA5和RIG-I對於人體對抗病毒的免疫力都扮演了十分關鍵的角色，而MDA5和RIG-I的結構和訊息傳導的機制雖然十分相似，但是MDA5所辨認的雙股RNA長度較長，於是本篇paper的作者群想藉由解出MDA5的晶體結構來了解MDA5辨認雙股RNA的機制。

雖然MDA5和RIG-I一樣都是使用CTD (C-terminal domain)來結合雙股RNA，但MDA5辨認雙股RNA的部位為其中間部位，RIG-I則是辨認其末端。此外，作者群在這篇paper證明了MDA5的helicase domain對於其ATP水解與活化下游訊息傳導的能力是十分重要的，更提出了helicase domain可能能夠提供額外的辨認雙股RNA能力。作者群也證明了MDA5會藉由直接的蛋白質互相作用來形成一條”頭接尾”的線狀結構，而且MDA5的N端（CARD domain）還會修飾線狀結構的表面。CARD domain會有自我形成多聚體的傾向，在形成多聚體之後能夠活化下游位於粒線體上的訊息傳導分子－MAVS（或稱為IPS-1）。總結而言，MDA5會利用長片段的雙股RNA作為一個訊息傳導的平台來形成、組裝一個MDA5的線狀結構，而CARD的多聚體隨後就會形成。作者群並於本篇paper的最後提出了三種不同可能性的MDA5線狀結構模型作為未來研究方向的指標。

參考文獻：

1.      Peisley, A. et al. (2011) Cooperative assembly and dynamic disassembly of MDA5 filaments for viral dsRNA recognition. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108, 21010–21015.

2.      Peisley, A. et al. (2012) Kinetic mechanism for viral dsRNA length discrimination by MDA5 filaments. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109, E3340–E3349.

3.      Kowalinski, E. et al. (2011). Structural basis for the activation of innate immune pattern-recognition receptor RIG-I by viral RNA. Cell 147, 423–435.