Reactive Oxygen Species-Induced Autophagic Degradation of Helicobacter pylori CagA Is Specifically Suppressed in Cancer Stem-like Cells

Cell Host & Microbe 12, 764-777, December 13, 2012.

Speaker: Yu-Chi Ho (賀聿齊)                                       Time: 13:10~14:00, May 15, 2013

Commentator: Dr. Jiunn-Jong Wu (吳俊忠 老師)   Place: Room 601

Abstract

       Cytotoxin-associated antigen A (CagA)，它會透過幽門桿菌的第四型分泌系統分泌到宿主細胞內，並且當宿主感染帶有此CagA分子的幽門桿菌，通常屬於患有胃癌的高危險群。並且也有其他報導指出，當由幽門桿菌產生的CagA注入胃上皮細胞時，可以促使胃癌的發生[1]。此外，當我們將老鼠基因轉殖CagA蛋白，使CagA表現，可以造成老鼠體內的胃腸惡化，顯示在哺乳動物內CagA造成腫瘤形成的重要性[2]。然而，卻也有報導指出，在幽門桿菌感染之後，CagA此一分子進入後，並不會在宿主細胞內存在長時間。在這些報導之中，也有人發現在感染胃上皮細胞之後會產生細胞內自體吞噬現象產生[3]。在本篇中，作者進一步透過研究發現，在CagA進入細胞後會被自噬作用分解。幽門桿菌在感染細胞後，也會分泌一種細胞毒素，Vacuolating cytotoxin (VacA) ，主要機制可以使細胞產生空泡，最後導致細胞分解。作者在此證明了，VacA可以結合上細胞膜上的low density lipoprotein receptor-1 (LRP-1)，並且促使細胞內的Glutathione下降，藉此造成活性氧(ROS)在細胞內的累積，最終引發自噬現象。但是，如果分泌進入細胞內的CagA被分解掉的話，它又是如何去造成胃癌的呢? 接著他們假設如果CagA的確是能引發胃癌的產生，那麼CagA應該是被分泌進入一種分裂速度較慢的，並且受到精密調控的細胞，像是幹細胞；在那裏，它們的自噬現象會受到抑制而CagA就能累積。先前的研究也已經顯示出，CD44，它是一個和癌幹細胞相關的一個細胞表面分子，它有很多不同的異構型，尤其在表現CD44v9此種異構型的胃癌細胞，可以透過xCT來獲取胱胺酸，並且產生GSH，因而抑制了細胞內的ROS的累積 [4]。作者在本篇進一步去檢驗，證明了在表現CD44v9的胃癌類幹細胞內的CagA有累積，並且躲避自噬作用的分解，這些數據提供了幽門桿菌在感染之後，可以分泌CagA分子進入細胞內，由於不會被自噬作用分解而較長久的存在細胞內，此項發現也許可以連接CagA和胃癌發生的關係。

References:

1. Hatakeyama, M. (2004). Oncogenic mechanisms of the Helicobacter pylori CagA protein. Nat. Rev. Cancer 4, 688–694.

2. Ohnishi, N. et al. (2008). Transgenic expression of Helicobacter pylori CagA induces gastrointestinal and hematopoietic neoplasms in mouse. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105, 1003–1008.

3. Terebiznik et al. (2009). Effect of Helicobacter pylori’s vacuolating cytotoxin on the autophagy pathway in gastric epithelial cells. Autophagy 5, 370–379.

4. Ishimoto et al. (2011). CD44 variant regulates redox status in cancer cells by stabilizing the xCT subunit of system xc(-) and thereby promotes tumor growth. Cancer Cell 19, 387–400.