Identification of a candidate therapeutic autophagy-inducing peptide

Shoji-Kawata S., et al. Nature, 2013. 494(7436): p. 201-206.

Speaker:陳佩琪                                       Time: 15:00~16:00, May 8, 2013

Commentator:曾忠信 老師              Location: Room 601

Abstract:

細胞的自體吞噬作用 (Autophagy) 藉由溶酶體降解路徑，可以將細胞中多餘的蛋白質累積物以及損壞的胞器清除掉，以維持細胞正常的生理平衡。由於近年來已知自體吞噬作用參與在對抗神經退化性疾病、由寄生蟲、細菌及病毒所引起的感染症，甚至是代謝性疾病，所以目前市面上已有各種能誘導細胞產生自體吞噬作用的化學藥物，但是這些化學藥物非常不具專一性而且極有可能造成副作用，因此在本篇中作者致力於尋找能專一性誘發細胞產生自體吞噬作用，並且能夠治療多種疾病的藥物。作者利用艾滋病病毒(HIV)的Nef蛋白質會與自體吞噬作用相關的beclin 1蛋白質結合的特性，意外發現只要beclin 1蛋白質中位於第267-284個胺基酸組成的片段就足夠誘導細胞產生自體吞噬作用。他們以這18個胺基酸為模板，改造出能夠穿透至細胞中並且能夠誘導自體吞噬作用產生的Tat-beclin 1 胜肽。此外，作者也首先發現了一個新的抑制自體吞噬作用的蛋白質—GAPR-1。在正常情況下， GAPR-1藉由將beclin 1困在高基氏體而抑制細胞產生自體吞噬作用，而作者所設計的Tat-beclin 1 胜肽則藉由與beclin 1競爭GAPR-1的結合位置，進而將beclin 1釋放出高基氏體而誘導自體吞噬作用的產生。由Tat-beclin 1 胜肽誘導的細胞自體吞噬作用能夠降低SINV、CHIKV、WNV、HIV-1以及胞內細菌L. monocytogenes在感染細胞中的數量，另外也能夠改善受到CHIKV和WNV感染的新生小鼠的臨床結果。此外，作者也證實Tat-beclin 1 胜肽所誘導的細胞自體吞噬作用也能夠有效清除造成神經退化性疾病的突變蛋白質累積物。綜合以上結果，由於Tat-beclin 1胜肽能夠專一性的誘導自體吞噬作用的產生，未來也具有預防和治療廣泛性疾病的潛力。

參考文獻:

1.         Rubinsztein, D.C., P. Codogno, and B. Levine, Autophagy modulation as a potential therapeutic target for diverse diseases. Nat Rev Drug Discov, 2012. 11(9): p. 709-30.