Atg7 modulates p53 activity to regulate cell cycle and survival during metabolic stress

Lee, I. H., Kawai, Y., Fergusson, M. M., Rovira, II, Bishop, A. J., Motoyama, N., Cao, L., Finkel, T. Science 336, 225. 2012

Speaker: Wan-Ting Kuo (郭琬婷)                    Time: 15:00-16:00. May.1, 2013

Commentator: Dr. Chih-Peng Chang (張志鵬老師)   Location: Room 601

Abstract:

Atg7是autophagy重要的基因，其具有E1-like酵素的活性。伴隨著長時間的營養缺乏，細胞死亡和autophagy會同時被活化。然而，autophagy跟cell cycle或細胞凋亡的詳細交互作用仍然未清楚。在本篇研究中，作者提出Atg7調控p53，進而去引發細胞週期的停滯。此外，細胞如果缺乏Atg7則會加p53所調控的細胞凋亡路徑。為了釐清cell cycle的行進和autophagy的關係，作者在營養缺乏的情況下去看mouse embryonic fibroblasts的 wild-type Atg7 (+/+) 和Atg7 (-/-)的S phase情形，作者發現到Atg7-p53 complex會去調控p21 promoter，進而引發細胞週期的停滯。作者也證實了Atg7會去專一性的調控細胞週期的停滯和p21，然而其他autophagy相關的基因，例如Beclin-1和Atg5則無法去調控p21。作者也分析Atg7 和p53之間的交互作用，發現到p53的TET domain會跟Atg7交互作用。而Atg7跟p53的交互作用不須透過E1酵素活性協助。當營養缺乏情況下，缺乏Atg7的細胞會有明顯的p53 Ser²⁰的磷酸化的情形增加並且活化DNA damage相關的訊號路徑。根據先前研究，Beclin1和Atg5缺失會活化DNA damage相關的訊號路徑和reactive oxygen species (ROS)的增加。在本篇研究，在具營養和營養缺乏的情況下，MEF-Atg7 (-/-)有著高的ROS，因此，用N-acetyl cysteine (NAC)去處理wild-type-Atg7 (+/+)和Atg7 (-/-)-MEF，NAC減少兩種細胞的ROS的產生。當加入NAC後，ROS的產物減少，DNA damage所誘發的p53磷酸化情形下降。在MEF-Atg7 (-/-)中，ROS會引發p53主導的細胞凋亡路徑。在γ輻射下所誘發的DNA damage，protein kinase Chk2被活化，其會直接磷酸化p53，進而增加p53的穩定性。作者也發現到在Atg7 (-/-)的細胞中，細胞凋亡相關基因群的表現量上升。最後本篇研究的結論，在營養缺乏情況下，p53和Atg7會結合一起並去調控p21 promoter的表現，進而引發細胞週期的停滯。

Reference:

1.      Hirao, A., Kong, Y. Y., Matsuoka, S et al., (2000). DNA damage-induced activation of p53 by the checkpoint kinase Chk2. Science, 287, 1824-1827.