FOXO3A可以在造血幹細胞中去指揮一個具有保護功能的自噬作用

FOXO3A directs a protective autophagy program in haematopoietic stem cells

Warr. M. R., Binnewies M., Flach J., Reynaud D., Garg T., Malhotra R., Debnath J. and Passegué E.

(2013). Nature 494, 323-327.

Speaker: Chi-Hua Lee (李季樺)                                       Time:14:00~15:00, May. 1, 2013

Commentator: Dr. Ciou-Feng Lin (林秋烽 老師)   Location: Room 601

摘要:

Haematopoietic stem cell俗稱造血幹細胞，在血液系統中扮演重要的角色並且維持血液系統中的細胞更新。雖然造血幹細胞在年輕的個體中能有效地製造成熟紅血球，但它們常會因老化而累積許多DNA損害並且發展成嚴重甚至致命的疾病，例如血癌或是骨髓造血失常等^[1]。在生命體中細胞的自噬作用(autophagy)和細胞凋亡作用(apoptosis)是兩個主要去面對壓力的機制，並會導致不同的結果。自噬作用除了能去降解細胞內的物質外，亦能在細胞有代謝壓力和飢餓的情形下去維持細胞攝入營養物質的能力以及能量。然而細胞凋亡作用則是能去消除那些已受傷害或是無功能的細胞^[2]。近來在造血幹細胞中究竟是透過什麼樣的訊息路徑來使這群細胞能對付壓力並且自噬作用是否能保護造血幹細胞免於由飢餓所引起的細胞凋亡作用仍是難以理解的。在本篇研究中，作者們發現長壽的造血幹細胞能在代謝壓力之下去引起自噬作用，進一步作者們也證實了自噬作用能夠保護這群造血幹細胞。從先前的研究中，作者們找到了兩個transcription factor-FOXO3A和p53，都能經由引起許多大量重複的目標基因而去引起自噬作用及細胞凋亡作用。FOXO3A屬於FOXO家族中的其中一員，對於造血幹細胞的再生能力很重要，且他也是PTEN/PI3K/Akt路徑的下游基因^[3]。本篇研究作者利用了FOXO3A^-/-,p53^-/-和FOXO3A^-/-p53^-/- GFP-LC3的轉基因老鼠，證實了FOXO3A能去引起一些pro-autophagy 基因的表現(如LC3b、Gaba2、Atg4b等等)讓造血幹細胞能在代謝壓力下去進行具有保護力的自噬作用 (Figure.1.a和b)。作者也證實在衰老的造血幹細胞中也有核的FOXO3A表現，並且也能如同年輕的造血幹細胞一樣具有相同的引起自噬作用能力(Figure.2和3)。事實上，當衰老的造血幹細胞們的攝取營養能力和能量製造下降時，自噬作用能保護它們去存活下來。因此最後作者們證實了衰老的造血幹細胞能去引起由FOXO3A所驅使的pro-autophagy 基因表現進而進行自噬作用讓這群造血幹細胞能存活。

參考文獻:

1.     Rossi, D. J., Jamieson, C. H. M. & Weissman, I. L. Stems cells and the pathways to aging and cancer. (2008). Cell 132, 681–696 .

2.     Danial, N. N. & Korsmeyer, S. J. Cell death: critical control points. (2004). Cell 116, 205–219.

3.     Miyamoto, K. et al. Foxo3a is essential for maintenance of the hematopoietic stem cell pool. (2007). Cell Stem Cell 1, 101–112.

Figure.1. 在造血幹細胞中具有上升的pro-autophagy基因表現

Figure.2. 衰老造血幹細胞中有autophagic vacuoles出現

Figure.3. 衰老造血幹細胞與年輕造血幹細胞具有一樣程度的pro-autophagy 基因表現