The calcium-sensing receptor regulates the NLRP3 inflammasome through Ca²⁺ and cAMP

Lee, G. S. et al. Nature 492, 123-127

Speaker: Kuan-Jung Lin (林冠蓉)                                        Time:13:10~14:00, April.3, 2013

Commentator: Pei-Jane Tsai, Ph.D. (蔡佩珍老師)                Place: Room 601

Abstract

在細胞中Inflammasomes的活化會促使caspase-1的活化,而活化的caspase-1會將 pro-interleukin 1b (IL-1b)和pro-IL-18剪切為IL-1b和 IL-18並會被釋放出細胞外且造成發炎的。在 NLR家族中，NLRP3可以和其他蛋白組成NLRP3 inflammasome 目前已知可以活化NLRP3inflammasome的途徑主要分為三種模式。一是經由reactive oxygen species(ROS)、二為鉀離子的efflux、三為phagolysosome的不穩定。¹. 在臨床上發現病人在NLRP3的基因上有突變是造成自體免疫疾病像是 cryopyrin-associated periodic syndromes (CAPS)的原因².然而在NLRP3上CAPS 關聯的突變所造成的自體免疫致病機轉尚不清楚。本篇作者發現鈣感受性受體(calcium-sensing receptor，CASR) 感應到細胞外的鈣離子之後可以藉由調控細胞內鈣離子濃度的增加或是減少細胞內 cyclic AMP (cAMP)的濃度，來活化NLRP3 inflammasome。而其中CASR會活化phospholipase C,而phospholipase C可以水解phosphatidylinositol-4,5-bisphophate 成 diacylglycerol 和 inositol trisphosphate (InsP₃)。 InsP₃ 會結合到位於內質網上的InsP₃ 受體並且造成原本儲存在內質網中的鈣離子釋放到細胞質中，進而促進NLRP3 inflammasome的組成。作者進一步的發現CAPS 病人的細胞中，將細胞內的鈣離子濃度降低後，可以使得原本自發性活化的 inflammasomes的活性下降。另一方面，CASR受到刺激後會使得細胞內cAMP 的濃度下降。而作者發現cAMP可以和NLRP3直接結合而使得減少了NLRP3 inflammasome 的摺疊。而CAPS病人突變的NLRP3和cAMP結合能力是較弱的。總結來說, 本篇研究證實了細胞內的鈣離子及cAMP的濃度都在調控NLRP3 inflammasome 活化中扮演了很重要的角色。

References

1     Rathinam, V. A., Vanaja, S. K. & Fitzgerald, K. A. Regulation of inflammasome signaling. Nat Immunol 13, 333-332, doi:10.1038/ni.2237 (2012).

2     Masters, S. L., Simon, A., Aksentijevich, I. & Kastner, D. L. Horror autoinflammaticus: the molecular pathophysiology of autoinflammatory disease (*). Annual review of immunology 27, 621-668, doi:10.1146/annurev.immunol.25.022106.141627 (2009).