Akt透過磷酸化Beclin 1調控細胞自噬及腫瘤生成

論文:  Wang RC, Wei Y, An Z, Zou Z, Xiao G, Bhagat G, White M, Reichelt J,

Levine B. 2012. Akt-mediated regulation of autophagy and tumorigenesis through Beclin 1 phosphorylation. Science 338: 956-959.

報告者: 林紓晴                            時間:14:00~15:00, Mar. 27, 2013

講評老師: 楊倍昌教授                        地點: Room 601

摘要:

在許多腫瘤中，發現phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt/mammalian target of rapamycin (mTOR) 訊息路徑的活化會促進腫瘤的生成，所以這一條訊息路徑中的基因也常被當成治療腫瘤的標的基因¹。細胞自噬(autophagy)會降解不正常摺疊的蛋白及有缺陷的胞器，以維持細胞中的生理平衡。細胞自噬也會透過限制發炎或是去除因受損而產生活性含氧物(reactive oxygen species, ROS)的粒線體，來達到抑制腫瘤的目的。過去我們知道細胞自噬會被Akt所活化的mTOR抑制，但本篇研究卻發現Akt可以透過非依賴mTOR的訊息路徑來抑制細胞自噬反應。他們發現Beclin 1這個同時協助細胞自噬活化及抑制腫瘤的重要基因，在S295及234會被Akt磷酸化。另外，在三株Akt異常活化的腫瘤細胞中，分別是黑色素瘤、膠質母細胞瘤及乳癌細胞。作者發現Beclin 1的磷酸化和Akt的活化有很大的關聯性。這顯示被Akt磷酸化的Beclin 1和人類Akt異常活化的腫瘤確實有關係。他們也發現Akt抑制了Beclin 1和Vps34的作用及細胞自噬反應。此外，這些抑制可以被Beclin 1 AA這個無法被Akt磷酸化的突變給反轉回來。這顯示被Akt磷酸化的Beclin 1會抑制細胞自噬。在in vivo的實驗當中，作者發現Beclin 1 AA會抑制Akt所誘導的腫瘤生成，說明了被Akt磷酸化的Beclin 1可以促進腫瘤的生成。接著作者想要去探討這些被Akt磷酸化的Beclin 1到底是如何抑制細胞自噬的發生。他們發現被Akt磷酸化的Beclin 1 會產生14-3-3蛋白的結合位。在Akt活化的情況下，被磷酸化的Beclin 1確實會和14-3-3蛋白結合，除此之外這個蛋白可以增加Beclin1和vimentin這個細胞骨架蛋白的結合。而且當作者用shRNA抑制vimentin，發現細胞自噬的活性增加，且同時抑制Akr所導致的腫瘤生成。這樣的發現說明Akt 調控了Beclin 1 及vimentin的交互作用來抑制細胞自噬活性。在圖一中我們可以知道，本篇研究發現被Akt磷酸化的Beclin 1會透過14-3-3蛋白來增加和vimentin的連結，進而抑制細胞自噬及促進腫瘤生成。這樣的發現提供我們一條新的機制去解釋為何在一些腫瘤當中，細胞自噬的反應會被抑制。

圖一、被Akt磷酸化的Beclin 1會透過14-3-3蛋白來增加和vimentin的連結，進而抑制細胞自噬及促進腫瘤生成。

References:

1.    Bitting RL, Armstrong AJ (2013) Targeting the PI3K/Akt/mTOR pathway in castration-resistant prostate cancer. Endocr Relat Cancer [Epub ahead of print].

2.     Koren I, Kimchi A (2012) Promoting tumorigenesis by suppressing autophagy. Science 338: 889.