逃脫自細胞自噬作用之粒線體DNA可造成發炎及心衰竭

Takafumi Oka et al., Nature. 485:251-255 (2012)

Speaker: Yu-Chi Su (蘇育琦)                                        Time: 15:10~16:00, Feb. 27

Commentator: Dr. Ching-Ho Hsieh (謝清河 醫師)    Place: Room 601

摘要

心衰竭在已開發國家中是種常見，且具傷害性甚至致死的疾病。造成心衰竭的致病原因主要為心臟發炎。然而啟動此發炎反應的機制為何還未知。粒線體DNA相似於細菌DNA是因為兩者皆是演化上共生體且含未甲基化的CpG motifs。外在血液壓力，例如thoracic transverse aortic constriction (TAC)可造成粒線體損傷，而心肌細胞內的自噬作用可以清除受損粒線體。DNase II存在於溶酶體的酸性DNase，專門分解被巨噬細胞吞入的凋亡細胞DNA。本篇文獻中，作者想去鑑定參與自噬作用中的DNase II是如何去保護血液壓力所引起的心臟發炎。作者利用TAC建立小鼠早期心室肥大和後續的心衰竭反應的動物模式。在心室肥大小鼠中發現DNase II活性上升，而心衰竭小鼠則無，此外在心衰竭小鼠中還發現自噬溶酶體中累積的粒線體DNA。作者以心臟組織專一條件性Dnase2a基因剔除鼠(Dnase2a^-/- mice) 來進一步釐清DNase II的角色。早期心室肥大期，Dnase2a^-/-鼠有免疫細胞浸潤、發炎細胞激素mRNA程度上升的現象。TLR9為廣泛所知位於核內體可辨識外來病原體未甲基化之DNA。作者給予TLR9抑制劑或在Dnase2a^-/-鼠削減Tlr9基因表現。給予TAC後，作者發現可以降低心臟疾病的發展和發炎反應。結論為，作者證明在心肌細胞中若粒線體DNA逃脫自噬作用所調控的分解機制可以造成TLR9所主導的發炎反應。此機制可提供粒線體DNA造成慢性，非感染性發炎反應的可能之一。

References:

1.          Nakai, A. et al. The role of autophagy in cardiomyocytes in the basal state and in response to hemodynamic stress. Nature Med. 13, 619–624 (2007).

2.          Kawane, K. et al. Chronic polyarthritis caused by mammalian DNA that escapes from degradation in macrophages. Nature 443, 998–1002 (2006).