A Exosomes Mediate Stromal Mobilization of Autocrine Wnt-PCP Signaling in Breast Cancer Cell Migration

Luga V., et al. 2012. Cell. 2012. 151, 1542-56.

Speaker: Yu-Zhen Lu (呂瑜珍)                            Time: 14:00~15:00, Feb. 27, 2013

Commentator: Dr. Li-Jin Hsu (徐麗君 博士)      Place: Room 601

Abstract:

腫瘤形成的過程中，會有許多的基質細胞(stromal cells)被吸引到腫瘤附近並形成一個微環境 (tumor-associated microenvironment)來幫助腫瘤生長和轉移(metastasis)；這些基質細胞包含成纖維細胞(cancer-associated fibroblasts, CAFs)、內皮細胞及免疫細胞等等。其中，CAFs在過去研究被發現可以分泌生長因子(HGF and SDF1)促進癌細胞的增值，也會和其他的基質細胞交互作用，進而導致發炎反應及血管增生；更重要的是，CAFs可以藉由調控胞外基質(extracellular matrix)的重組以促進癌細胞的轉移。但是在本篇中，作者想要更深入的探討CAFs分泌了什麼因子去促進癌細胞的轉移。一開始，他們發現L成纖維細胞(L fibroblast)的培養液(active-conditioned medium , ACM)可以增加MDA-MB-231 cells (人類乳癌腺癌細胞）的突出(protrusion)及活動力(圖一)；甚至L細胞可以促進MDA-MB-231 cells在小鼠中的轉移。後續實驗中作者觀察到主要是因為ACM中含有某種因子可以活化癌細胞的planar cell polarity (PCP) signaling pathway，進而導致癌細胞的轉移。過去研究指出planar cell polarity (PCP) signaling pathway負責調控乳癌細胞的極性(polarity)、突出及活動力；作者發現ACM 可以刺激MDA-MB-231 cell分泌Wnt11 (PCP signaling的受體)，進而活化自己的PCP signaling。為了找出L細胞所分泌的因子，利用色譜法(chromatography)及蛋白質組分析proteomic analysis)方法，作者發現ACM中含有高量的exosomes成分，同時也證明了exosomes具有ACM的活性

，可以去促進MDA-MB-231 cells的轉移。過去發現當exosomes被細胞吞噬exosomes (internalization)後，會重新回到胞外(extracellular milieu)中，稱為recycling exosomes。

利用了免疫金標記技術(Immunogold labelling techique)，作者在電子顯微鏡下發現這些recycling exosomes中含有MDA-MB-231 cells的Wnt11；因此作者推測當L細胞分泌的exosomes被MDA-MB-231 cells內吞後，MDA-MB-231 cells內的Wnt11會跟著recycling exosomes一起到胞外(extracellular milieu)。所以本篇研究提出成纖維細胞主要是藉由分泌exosomes，使的癌細胞中的Wnt11得到一個到胞外的途徑，進而可以活化自己的PCP signaling，最後促進癌細胞轉移(圖二)。

			圖一 L細胞的培養液 (ACM)可以促進MDA-MB-231 cell的突出(protrusion)及移動(migration)

References:

1.      Joyce JA., et al. 2009. Microenvironmental regulation of metastasis. Nat Rev Cancer. 9, 239-52.

2.      Gaggioli C., et al. 2007. Fibroblast-led collective invasion of carcinoma cells with differing roles for RhoGTPases in leading and following cells. Nat Cell Biol. 9, 1392-400.