WT1 Mutants Reveal SRPK1 to Be a Downstream Angiogenesis Target by Altering VEGF Splicing

Elianna M. Amin et al., Cancer Cell 20, 768–780( 2011)

Speaker: Zih-Cian Su (蘇資茜)                                     Time:5/23/2012, 1:00-2:00 PM

Commentator: Li-Wha Wu, Ph.D (吳梨華老師)                Location: Room 601

WT1為一個zinc finger transcription factor，在泌尿生殖道發育上扮演一個重要角色，在成熟的腎臟足細胞中會持續地表現。Denys-Drash syndrome(DDS)為WT1 mutation所造成的一種疾病。由先前的研究得知，從DDS病人的腎小球雷射切片中，可以觀察到VEGF165b的缺乏，VEGF165b為VEGF165的isoform。

這兩個isoform的產生是來自於pre-mRNA在terminal exon有不同的splicing site。其中，proximal splice-site產生VEGF165，而distal splice-site產生VEGF165b isoform。WT1 mutation改變VEGF splicing，作者證明了WT1與VEGF transcription之間的關聯。VEGF的alternative splicing是由SR protein(serine-arginine-rich protein)所決定，例如SRSF1、SRSF2和SRSF6……

SRSF1的參與會使splicing走向proximal splicing，而產生VEGF165;SRSF6則會選擇distal splicing，而形成VEGF165b。

在這篇paper中，作者發現在腎臟細胞中的SRSF1會明顯地localized在細胞核中。而由先前就知道SRSF1會被splicing factor，包括SRPK1所磷酸化，而進到細胞核中。

而在本篇中作者證明了，在DDS的病人中，突變的WT1無法結合到SRPK1的promoter上，而WT1就無法repress SRPK1，所以使得SRPK1會過度表現，進而使的較多的SRSF1被磷酸化進入到細胞核中，而造成了較多的VEGF165，而VEGF165b較少的表現。

而根據目前研究VEGF165b會抑制血管新生，與VEGF165的功能相反。由本篇的發現可以解釋為何DDS病人會有形成vascularized tumor較高的風險。

References

1.     Schumacher., et al. Impaired glomerular maturation and lack of VEGF165b in Denys-Drashsyndrome. J. Am. Soc. Nephrol. 18, 719–729 (2007).