卡波西氏肉瘤病毒會藉由抑制自嗜作用的進行而癱瘓因致癌基因誘發的細胞衰老現象

Leidal, A.M., Cyr, D.P., Hill, R.J., Lee, P.W., McCormick, C.

Cell Host & Microbe 11:167-180, February 16, 2012

演講者: 郭思含                            時間:5/16/2012, 1:00-2:00 PM

講評老師: 林秋烽老師                地點: Room 601

摘要

卡波西氏肉瘤病毒(KSHV)隸屬γ-herpesvirus一族，是造成卡波西氏肉瘤(簡寫成KS，普遍發生於愛滋病人身上的一種疾病)的致病原。卡波西氏肉瘤會製造出一種稱作v-cyclin D的病毒蛋白，此蛋白屬於一種致癌蛋白，因此會引發宿主產生DNA損傷反應 (DNA  damage responses，簡寫成DDRs)而誘導細胞衰老(cellular senescence:原本正常且具雙套染色體的細胞失去其分裂能力)現象的發生。這整個過程通常被稱為”由致癌基因誘導的細胞衰老現象” (oncogene-induced senescence，簡寫成OIS)1，透過這個機制可以阻止不正常細胞的增生以達到維持正常生理功能的目的。除此之外，卡波西氏肉瘤病毒也會製造出另一種病毒蛋白v-FLIP，此病毒蛋白會藉由抑制自嗜反應(Autophagy)的進行而阻斷細胞衰老現象的發生。作者研究發現，儘管DNA損傷反應是導致OIS的一個重要環節，但在卡波西氏肉瘤病毒感染細胞的實驗中，只能觀察到中等程度的自嗜反應，且無法進行細胞衰老。造成此不合理想狀況的導因為v-cyclin D與v-FLIP兩個作用相反的病毒蛋白一起作用的結果。先前有報導指出，由v-cyclin D誘導的細胞衰老現象是需要依賴p53這個抑癌基因的表現1。p53在由v-cyclin D引發的OIS反應中是扮演調控細胞衰老的關鍵角色，其對執行下游的自嗜反應與細胞衰老是必要的。Rapamycin可以誘發自嗜反應發生以及增加細胞衰老反應的進行，故可做為對付卡波西氏肉瘤的治療藥物2。自嗜反應的發生是細胞衰老反應是否能進行的關鍵過程，其容易被病毒製造的致癌蛋白所抑制而阻斷其引發的後續反應。根據以上理由可以推斷，自嗜反應與細胞衰老現象對於宿主細胞而言是個重要的、能用以抵禦致癌病毒造成個體不良影響的一種防衛機轉。

參考資料

1.  Koopal, S., et al. Viral oncogene-induced DNA damage response is activated in Kaposi sarcoma tumorigenesis. PLoS pathogens 3, 1348-1360 (2007).

2.  Campistol, J.M., et al. Conversion to sirolimus: a successful treatment for posttransplantation Kaposi’s sarcoma. Transplantation 77, 760-762 (2004)

3.  Nikitin, P.A., et al. An ATM/Chk2-mediated DNA damage-responsive signaling pathway suppresses Epstein-Barr virus transformation of primary human B cells. Cell host & microbe 8, 510-522 (2010).