Mitochondrial outer-membrane protein FUNDC1 mediates hypoxia-induced mitophagy in mammalian cells

Quan Chen, et al. Nature cell biology 14, number 2,177-185 (Feb 2012)

Speaker: Kuan-Jung Lin (林冠蓉)                                        Time:14:00~15:00, May.09, 2012

Commentator: Pei-Jane Tsai, Ph.D. (蔡佩珍老師)               Place: Room 601

摘要:

粒線體在細胞中調控能量代謝中扮演重要的角色，另外在pathogen- associated molecular pattern的刺激下，對細胞受到傷害時，粒線體也扮演很重要的角色[1]。Autophagy會選擇性的將老舊或是受傷的胞器作移除的動作，以維持細胞代謝恆定。如果Autophagy選擇性地將損傷的粒線體作移除的動作則稱之mitophagy[2]. 但是在哺乳動物中的粒線體如何被有選擇性的Autophagy所辨認仍然不清楚。首先作者發現過度表現粒線體外膜蛋白FUNDC1就可以造成mitophagy. 為了了解FUNDC1是如何和autophagy有相關性,作者利用了GST pull-down assay 和 co-IP, 發現了FUNDC1和ubiquitin-like microtubule-associated protein light chain 3 (LC3)有交互作用。進一步地利用mutant的FUNDC1 顯示了FUNDC1的 LC3 interacting motif (LIR) 對於和LC3的結合和誘發mitophagy是重要的。在低氧的刺激下，如果將FUNDC1 knockdown後就無法誘發mitophagy也沒有辦法看到粒線體蛋白質的降解。作者進一步的發現了其中的分子機制，藉由Src kinase的去活化使得FUNDC1的tyrosine 18去磷酸根可以增強和LC3的binding。 本篇研究指出FUNDC1 dephosphorylation 對於調控以低氧誘發的mitophagy是重要的機轉。

Reference:

1. West AP, Shadel GS, Ghosh S (2011) Mitochondria in innate immune responses. Nat Rev Immunol 11: 389-402.

2. Novak I (2012) Mitophagy: A Complex Mechanism of Mitochondrial Removal. Antioxid Redox Signal.