Dectin-1是一個細胞外的病原菌感測器，可經由非典型caspase-8 inflammasome來修飾IL-1b

論文：Gringhuis SI., et al. 2012. Dectin-1 is an extracellular pathogen sensor for the induction and processing of IL-1b via a noncanonical caspase-8 inflammasome Nat. Immunol. 13: 246-54

報告者：呂淑婷              時間：14:00~15:00, May. 2, 2012

講評老師：凌　斌　教授           地點：Room 601

摘要：

Dectin-1是一種C-type lectin，在dendritic cells (DC)和macrophages都有表現這個receptor。Dectin-1的受質是β-glucans，像是Candida albicans和Aspergillus fumigatus這兩類主要的致病性真菌，其細胞壁上都有β-glucans，因此可以經由Dectin-1被辨認而引起細胞下游的其他訊號。另外，Dectin-1也被指出可以辨認Mycobacterium spp.。當ligand與Dectin-1結合之後，spleen tyrosine kinase (Syk)會被吸引到dectin-1，接著引起CARD9、Bcl-10以及MALT1三者形成複合體，後續活化NF-κB pathway，進而啟動許多基因，包括可以產生pro-inflammatory cytokines的基因。而Interleukin 1β (IL-1β)就是一個重要的pro-inflammatory cytokine，參與在發炎反應中並具有對抗微生物的活性，包含了對抗真菌。另外，DC被指出透過釋放IL-1β，可以促進naïve T cell分化成可以產生IL-17的Th17細胞，進而吸引噬中性白血球對抗真菌感染。然而，關於DC如何產生IL-1β仍然是未知的。為了產生具有生物活性的IL-1β，必須要先將pro-IL-1β切割成mature-IL-1β，而這個切割的動作以往被認為是由caspase-1-dependent inflammasome來執行；在本篇論文中，作者發現了另一個角色來執行活化IL-1β的工作，即是一個有別於傳統的caspase-8 inflammasome，可以透過dectin-1的訊號來修飾pro-IL-1β。作者首先給予caspase-1的抑制劑，發現還是有部分pro-IL-1β能被修飾；然而在給予pan-caspase抑制劑時，卻發現細胞喪失修飾pro-IL-1β的能力，因此將焦點放在caspase-1以外的caspase。先前已有研究指出caspase-8可以經由Toll-like receptor 3和4來修飾IL-1β，當作者嘗試給予caspase-8抑制劑之後，並看見ASC的siRNA能降低caspase-8的活性，因此作者認為很可能有caspase-8 inflammasome的存在，後來也證明了一個新的非典型caspase-8 inflammasome可以透過dectin-1的訊號來修飾pro-IL-1β。後來經由一連串的免疫沉澱法，並以不同的真菌和分枝桿菌測試，作者發現只要可以被dectin-1辨識的真菌和分枝桿菌，都可以誘導MALT-1-caspase-8這個複合物經由ASC吸引到CARD9-Bcl-10-MALT1 scaffold上，產生一個類似caspase-1inflammasome的結構來修飾pro-IL-1β。但有別於caspase-1-dependent inflammasome，此非典型caspase-8 inflammasome不需要病原菌進入細胞當中，而是可以直接經由細胞外的sensor Dectin-1來引發下游訊號。由Dectin-1訊號所誘導的非典型caspase-8 inflammasome可以修飾pro-IL-1β，對於真菌和分枝桿菌的感染，提供了下游的保護性免疫。

參考資料：

1.      Gringhuis, S.I. et al. 2009 Dectin-1 directs T helper cell differentiation by controlling noncanonical NF-κB activation through Raf-1 and Syk. Nat. Immunol. 10, 203–213

2.      Maelfait, J. et al. 2008. Stimulation of Toll-like receptor 3 and 4 induces interleukin-1β maturation by caspase-8. J. Exp. Med. 205, 1967–1973.