Cytotoxic Lymphocytes 會藉由 Granzyme H 去切 Hepatitis B Virus (HBV) 中的Hepatitis B Virus X Protein 來達到清除 HBV 的 infection

Haidong, T. et al. J Immunol. 2012. 188: 824-831

Speaker: Chin Kun Tsai (蔡進焜)                           Time: 13:00~14:00, May.2, 2012

Commentator: Dr. Yao Chang (張堯老師)            Place: Room 601

Abstract

Cytotoxic lymphocytes 會藉由granule exocytosis pathway 來消滅細胞內的 pathogens1。而這個pathway中包含可以形成孔洞的 perforin 和 具有serine protease 功能的granzymes (Gzms)，它們可以引起目標細胞的cytolysis以達到消滅細胞內細菌或病毒的感染。而在世界各地都有The hepatitis B virus (HBV)的感染病例，它們會造成多種嚴重的肝臟疾病。儘管如此，免疫系統清除HBV感染的機制現在仍不清楚。HBV 會產生four 重要的proteins：the envelope protein, the core protein, the reverse transcriptase, and the HBV X protein (HBx). 而其中HBx 蛋白是一個約16.5-KDa 的調節蛋白，它會參與調控virus replication2。對virus而言是必需的蛋白質。而在先前的研究指出 GzmH會藉由去切解宿主或是病毒的proteins來抑制病毒的複製3。因此在本篇的研究中，作者便想知道在清除HBV 的感染中GzmH扮演什麼樣的角色。結果他們發現lymphokine-activated killer (LAK) cells會藉由 granule exocytosis pathway進而抑制HBV replication，但並沒有造成目標細胞的cytolysis。後來發現GzmH可以去切HBx protein中的第79個Met residue來阻礙HBV 的複製，而且這個抑制HBV複製的現象在使用了GzmH抑制劑後會消失，同時實驗結果顯示LAK cell或 GzmH無法去抑制HBx-deficient 的HBV複製。此外, 當把會大量表現GzmH 的NK 細胞轉殖到 HBV carrier小鼠內可以促HBV 清除。而最重要的事是他們發現在慢性HBV感染或hepatocellular carcinoma (HCC) 的病人他們的cytotoxic lymphocytes多數表現非常低量的GzmH，因此 GzmH對清除HBV是必需且重要的。而且GzmH的表現量似乎可以被作為診斷是否會發展成慢性HBV感染或HCC的指標。

References

1.      Trapani, J. A., et al. 2002. Functional significance of the perforin/granzyme cell death pathway. Nat. Rev. Immunol. 2: 735–747.

2.      Xu, Z., et al. 2002. Enhancement of hepatitis B virus replication by its X protein in transgenic mice. J. Virol. 76: 2579–2584.

3.      Andrade, F., E. et al. 2007. Granzyme H destroys the function of critical adenoviral proteins required for viral DNA replication and granzyme B inhibition. EMBO J. 26: 2148–2157.