內皮細胞為流感病毒感染時引發細胞激素風暴的中心

論文：Teijaro, J. R., K. B. Walsh, S. Cahalan, D. M. Fremgen, E. Roberts, F. Scott, E. Martinborough, R. Peach, M. B. Oldstone, and H. Rosen. 2011. Endothelial cells are central orchestrators of cytokine amplification during influenza virus infection. Cell 146: 980-991.

報告者：林峻暘          時間：14:00~15:00, April. 11, 2012

講評老師：徐麗君老師       地點：Room 601

摘要：

細胞激素風暴(cytokine storms)被認為是流感病毒感染時造成致病以及患者死亡的原因。目前所使用的抗流感病毒藥物並不能直接抑制過度活化的免疫系統造成的肺部損傷。本篇作者群之前已發現若在局部肺支氣管施予S1P (Sphingosine-1-phosphate)能夠降低流感病毒所引起的細胞激素表現。然而，到底是哪一種細胞負責引起此種細胞激素風暴依然不清楚。為了想了解S1P1訊息對於流感病毒感染小鼠的作用，S1P1受體專一性結合物CYM-5442或RP-002被給予在2009新型流感病毒感染的小鼠。這些S1P1的結合物能夠抑制病毒引發的細胞激素和化學激素，並能夠降低2009新型流感病毒感染小鼠的致死率。S1P1受體主要表現在肺臟上皮細胞和淋巴球細胞，而不表現在肺臟表皮細胞。給予Rag基因剔除小鼠或CCR2表現缺陷小鼠CYM-5442也皆能夠抑制先天性免疫的發炎反應。若在給予CYM-5442藥物的感染小鼠上回補rmCCL2能夠將macro- phage/monocyte和NK細胞返回肺部組織，但細胞激素和化學激素仍然受到抑制。給予anti-CD11b抗體阻斷macrophages/monocytes、neutrophils和NK細胞進入到肺部組織，依然無法減低病毒感染所引發的發炎激素產生。這些證據排除了lymphocytes和macro- phage/monocyte在細胞激素風暴中所扮演的腳色。也證明了免疫細胞的肺部浸潤對於細胞激素和化學激素並非絕對必要。作者群推測阻斷IFN-a的產生可能是CYM-5442抑制細胞激素風暴的原因。IFNa/b受體基因剔除小鼠經病毒感染過後也會降低細胞激素和化學激素的表現。總結而言，S1P1受體結合劑能夠抑制肺臟上皮細胞IFN-a的表現，進而導致廣效的發炎激素表現量降低。此結果也指出肺臟上皮細胞上的S1P1受體在其他過度細胞激素表現上所扮演的可能性腳色。

參考資料：

1          Marsolais, D. et al. A critical role for the sphingosine analog AAL-R in dampening the cytokine response during influenza virus infection. Proc Natl Acad Sci U S A 106, 1560-1565, doi:10.1073/pnas.0812689106 (2009).