Nuclear factor-κB1具有調控樹突細胞成熟以及預防T細胞自行過度活化的功能

論文 :Dilan Dissanayake ,. et al. 2012. Nuclear factor-κB1 controls the functional maturation of dendritic cells and prevents the activation of autoreactive T cells. Nature Med 7, 1663-7

報告者：周 妤                                     時間：14:00~15:00, March 21, 2012

講評老師：林以行老師                       地點： Room 601

摘要：

樹突細胞 (Dendritic cells,DCs)為一種抗原呈現細胞在適應性免疫中扮演重要的調控角色，會被定義為成熟的樹突細胞，是因為外觀的形態特徵以及在細胞表面上的各種不同的分子，像是Toll樣受體 (TLRs)是一種會辨認微生物且是主要調控組織相容性複合體(Histocompatibility complex, MHC)和一些共同刺激分子以及分泌細胞因子，並且增加對微生物的適應性反應及耐受性，進一步的對抗外來微生物。NF-kB是一個以相同類似結構，有Rel-like domain包含p50、p52、 p65 (又稱之為RelA)、c-Rel和RelB等蛋白，以同源或異源複合體的構型出現；而p50 和p52往往會因為受到刺激而促使形成p105 ((NF-κB1) 和p100 (NF-κB2)的加工蛋白。而NF-kB也在樹突細胞的成熟與T細胞被完整活化的過程中扮演一個不可或缺的角色 ，但NF-kB到底是如何調控樹突細胞的成熟則是尚未有人研究的。在此篇的研究中，作者利用一種自身免疫性糖尿病模型大鼠胰島素啟動子的動物模型（RIP-GP）的轉殖基因小鼠的胰島β細胞表達淋巴細胞脈絡叢腦膜炎病毒（LCMV）glycopro蛋白（GP）。透過通過轉移GP-以調控攜帶或是不攜帶CpG寡脫氧核苷酸刺激小鼠骨髓來源的樹突細胞；他們發現誘導的CD8+ T細胞介導的糖尿病是DC成熟依賴。接著，他們發現NF-κB1缺乏DCS不需要TLR刺激誘發糖尿病，並且還發現，這種情況下沒有上調DC成熟的現象，但卻導致TNF-α的產生；作者群為了測試TNF-α在糖尿病誘導所扮演的重要性，他們備製了NF-kB1−/−的老鼠，並進行一系列的測試;另外還透過Tnf−/− 小鼠，發現granzyme B的有明顯的表現，藉由這樣調控促使胰島β細胞的破壞程度，顯著降低。 最後他們得到了一個結論，透過RIP-gp小鼠取得的樹突細胞發現，糖尿病的產生是需要依靠TNF-α的刺激。統整整篇研究的發現，此篇作者群發現NF-κB1的新角色，一方面就是在TNF-α刺激下本來會再度活化的樹突細胞走向過度成熟的趨勢，進而導致疾病，卻因為NF-κB1的參予形成負向調控的煞車機制，另一方面可以預防CD8+ T細胞的過度活化。

參考資料：

1.          Sha, W.C., et al. 1995. Targeted disruption of the p50 subunit of NF-κB leads to multifocal defects in immune responses. Cell 80, 321–330.

2.          Ohashi, P.S.,et al. 1991. Ablation of “tolerance” and induction of diabetes by virus infection in viral antigen transgenic mice. Cell 65, 305–317.