ROS-induced ATF3 causes susceptibility to secondary infections during sepsis-associated immunosuppression

Hoetzenecker W. et al., Nat Med. 2012. 18:128-134.

演講者：Yu-Chang Chang (張育菖)                                         時間：13:10~14:00, Mar. 21, 2012

講評老師：Chi-Chang Shieh, M.D., Ph.D. (謝奇璋 老師)    地點： 601教室

摘要：

敗血症(Sepsis)主要是由感染所造成全身性發炎反應的一個臨床病徵，敗血症以及敗血症相關免疫抑制(SAIS)都是造成案例死亡重要的原因 1。本篇作者發現了敗血症患者在病發的過程當中會導致major reactive oxygen species (ROS)的競爭物glutathione (GSH)表現量下降，伴隨著activating transcription factor 3 (ATF3)的表現量上升以及血清中的interleukin 6 (IL-6)表現量下降。進一步，作者將GSH量去除並用細菌LPS刺激人類單核球以選擇性地仿造在SAIS時ROS壓力的狀況，實驗結果顯示，LPS刺激後的單核球在ROS的壓力之下會誘發大量的NF-E2-related factor 2所調控的ATF3表現。在動物模式當中，ROS所誘發出來的ATF3大量表現會進一步去抑制LPS原本所誘發的細胞激素產量，能夠保護LPS所造成的致死性休克。然而過度的抑制細胞激素產生另一個結果就是可能會有免疫抑制的副作用，造成無法對抗第二次的細菌或黴菌感染。結果顯示，Atf3-/-小鼠相較於原生種小鼠對於細菌或是黴菌有更好的抵抗能力，存活率較高。此外，利用一個SAIS動物模式 2作者發現，約20% Atf3-/-小鼠能夠在此二次感染的模式下存活下來，而原生種小鼠則完全無法存活，代表在SAIS時期，ROS所誘發的ATF3表現量上升會進一步導致宿主對於二次感染更有感受性。綜合以上，ATF3的大量表現雖然能夠藉由抑制細胞激素產生而保護宿主免於LPS所誘發的休克，但這樣一來也剝奪了宿主對抗二次感染的抵抗能力。

參考資料：

1.  Riedemann NC, Guo RF, Ward PA. Novel strategies for the treatment of sepsis. Nat Med. 2003 9:517-24

2.  Benjamim CF, Hogaboam CM

, Kunkel SL. The chronic consequences of severe sepsis. J Leukoc Biol. 2004 75:408-12