甘露聚糖結合性凝集素結合其絲氨酸蛋白酶之結構研究

論文：Gingras, A. R. et al. 2011. Structural Basis of Mannan-Binding Lectin Recognition by Its Associated Serine Protease MASP-1: Implications for Complement Activation. Structure. 19: 1635–1643

報告者：林張聖彙               時間：14:10~ 15:00, Mar. 14, 2012

講評老師：莊偉哲 教授     地點：Room 601

摘要：

補體系統在人體內扮演抵禦外來微生物感染的第一道防線。透過補體活化的路徑,最終可以形成下列免疫保護力：(1) 中和病原體，使其失去感染力 (2) 調理病原體，幫助巨噬細胞吞食外來物 (3) 刺激免疫細胞分泌細胞激素(cytokines)、趨化素(chemokines)，以吸引更多免疫細胞來到發炎區域共同清除病原體。目前有三條廣為研究的活化路徑，根據起始因子成分的差異分為：經典途徑(classical pathway)；甘露糖結合凝集素途徑（mannose-binding lectin pathway）；替代途徑(alternative pathway)。本篇研究主要著重在甘露聚糖結合性凝集素如何結合其絲氨酸蛋白酶而啟動整個補體活化途徑。作者利用結晶學的方法解出甘露聚糖結合性凝集素的collagen-like domain結合絲氨酸蛋白酶的CUB2 binding domain之複合物結構。結果證實兩者以相較過往類似結構都小的截面積進行結合，其中接觸面內大量的氫鍵形成和疏水性作用或許是可以容許小截面積的原因。作者也發現甘露聚糖結合性凝集素主要藉由Lys46引導結合於絲氨酸蛋白酶CUB2 domain上的Ca2+ -coordinating residues協助複合物之形成，釐清不論是經典途徑或甘露糖結合凝集素途徑都需要鈣離子做媒介來啟動。該團隊最後根據分子知識嘗試設計一些抑制劑，結果有效降低補體活化的能力。本篇研究精細的結構訊息讓我們了解補體活化之初分子的互動並且提供未來設計抑制補體活化藥物的基礎。

參考資料：

1.          Jason R Dunkelberger, et al. Complement and its role in innate and adaptive immune responses. Cell Research. 2010. 20, 34-50.

2.          Florence Teillet, et al. Crystal structure of the CUB ₁ -EGF-CUB ₂ domain of human MASP-1/3 and identification of its interaction sites with mannan-binding lectin and ficolins. The journal of biological chemistry. 2008. 283(37), 25715-25724.