The redox-sensitive cation channel TRPM2 modulates phagocyte ROS production and inflammation

Anke Di,et al. Nature immunology 13, 29–34 (2012)

Speaker: Yin-Chiou, Luo (羅尹秋)                               Time:14:00~15:00, Mat. 7, 2011

Commentator: Pei-Jane Tsai, Ph.D. (蔡佩珍老師)       Place: Room 601

Abstract

Reactive oxygen species (ROS)在對抗外來微生物中扮演著很重要的角色，但是如果ROS太多也會引起發炎甚至會導致組織的損傷。ROS產生的重要來源為NADPH oxidases，有很多的機制會活化NADPH oxidases，包括有細胞膜電位變化，以及protein kinase C-α活化等等。TRPM2 (transient receptor potential melastatin 2)是一個離子通道，主要是讓鈣離子(Ca2+)與鈉離子(Na+)通過，細胞內會引起TRPM2活化的因素有許多，例如Ca2+, H2O2 以及ADPR。在之前有研究指出在DSS-induced model of colitis中，Trpm2-knockout小鼠會減低其發炎反應。因此作者便想探討TRPM2是否會藉由活化Ca2+-dependent PKC-α再進而活化NADPH oxidase產生發炎反應。然而，與之前DSS-induced colitis model相反，作者在Trpm2-/-小鼠中發現用endotoxin-induced的肺發炎以肺部損傷現象是比正常的小鼠還要嚴重的，另外作者也發現到Trpm2-/-小鼠的ROS產量也比正常小鼠多。作者接下來想探討TRPM2抑制ROS產生的機制。他們首先測試當改變膜電位後ROS的產量是否減少，觀察TRPM2是否藉由調控膜電位進而抑制ROS產生，他們發現TRPM2會藉由使細胞膜去極化(depolarization)來抑制ROS。接著，作者想探討當將TRPM2去除後，是否會有其他的鈣離子通道幫忙增加鈣離子的訊息，他們加入了PAF (platelet activating factor)來改變細胞內的鈣離子濃度，並且發現當去除TRPM2後，細胞內的鈣離子濃度不會增加。這篇研究證明了，TRPM2會藉由改變離子的流量調控細胞膜電位，進而抑制NADPH oxidase引起的ROS產生。

References:

1. Yamamoto, S. et al. TRPM2-mediatedCa²⁺ influx induces chemokine production in monocytes that aggravates inflammatory neutrophil infiltration. Nat. Med.14, 738-747 (2008)