糖類接合型疫苗活化適應性免疫系統的機制和疫苗設計

Avci FY et al. A mechanism for glycoconjugate vaccine activation of the adaptive immune system and its implications for vaccine design. Nat. Med. 2011;17: 1602-9.

報告者：葉乃綺                   時間：15:00~16:00, Feb. 29, 2012

講評老師：林以行教授       地點：601

摘要

細菌的表面包裹著莢膜多糖(capsular polysaccharides, CPSs)，這樣的物質使得生物體內無法誘導抗CPS的特異性IgM轉換成IgG，並且無法產生T細胞的記憶性。但是，當CPS共價接合上攜帶蛋白時，可以成為相當強力的免疫原(immunogen)，因此多糖類接合蛋白形成複合體的技術，以廣泛被應用在預防感染性疾病如：流感嗜血桿菌(H. influenzae)、肺炎鏈球菌(S. pneumoniae)和腦膜炎雙球菌(N. meningitidis)的疫苗製作上。雖然這種接合型疫苗成功應用於臨床，不過科學家對其誘導免疫反應的機制仍不甚了解。普遍認為糖類與蛋白接合型的疫苗在打入生物體後，會被B細胞捕獲，經分解後將蛋白部分以主要組織相容性複合體第二型(MHC class II)呈現到細胞表面，再藉由T細胞辨識後輔助B細胞產生特異性抗體(參圖一)。因此，在本篇研究中，作者群著手研究免疫反應對於糖類接合型疫苗的細胞機制。首先，他們發現B型鏈球菌的第三型多醣體(簡稱GBSIII)和攜帶蛋白結合時可以被B細胞捕獲，並在內溶酶體(endolysosome)被切割分解成較小的糖類片段，並可被MHC class II呈現在抗原呈現細胞表面，但未與蛋白接合的GBSIII則無法被抗原細胞呈現。此外，若給予小鼠卵蛋白和GBSIII接合的複合體(GBSIII -OVA)做初次免疫，其後再分別給予GBSIII -OVA或GBSIII接合破傷風毒素(GBSIII -TT)，可發現到這兩組都可使小鼠產生抗GBSIII的專一性IgG，不過這樣的現象在單純給予GBSIII的組別中就無法誘導T細胞產生記憶性，因此推斷應有T細胞透過辨識糖類的機制參與在當中。在GBSIII-OVA免疫過的小鼠，其體內表現CD4 T細胞可由MHC class II特異性辨識GBSIII，並且使T細胞分泌白介素-2(IL-2)和白介素-4(IL-4)，亦會輔助B細胞產生抗GBSIII的抗體。在最後一項實驗中，作者群把GBSIII接合上OVA的胜肽(GBSIII-OVAp)，這樣的複合體所誘導小鼠產生特異性GBSIII抗體的量較給予GBSIII-OVA的小鼠高出百倍。並把GBSIII-OVAp和GBSIII-OVA分別給予母鼠免疫，使母鼠懷胎產子，並在幼鼠出生36小時內給予B型鏈球菌第三型做感染，結果顯示有給予GBSIII-OVAp和GBSIII-OVA免疫刺激的母鼠，其IgG抗體會透過胎盤進入到胎兒體內，故幼鼠在感染後存活率顯著提升，並且GBSIII-OVAp給予的組別，存活率更顯著高於GBSIII-OVA給予的組別。作者群推測是由於當OVAp街上GBSIII時，這種特殊修飾過的OVAp會以尾端皆在GBSIII上，每段GBSIII約可接8條OVAp，在經endolososome處理的過程後會形成較多的片段，故產生的免疫效果也較單純的GBSIII-OVA強許多(參圖二)。總括來說，這篇研究使我們了解到糖類接合型疫苗誘發免疫上的機制，並提供了新的疫苗設計的方法(參圖三)。

參考資料

1.      Rappuoli R and De Gregorio E. A sweet T cell response. Nat. Med. 2011; 17: 1551-2.

2. Flight MH. Vaccines: Enhancing glycan presentation increases vaccine efficacy. Nat. Rev. Drug Discov. 2011; 11: 21.