Expression of A20 by dendritic cells preserves immune homeostasis and prevents colitis and spondyloarthritis

Hammer GE et al., Nat. Immunol. 12:1184-1193, 2011

Speaker: Yung-Tsai Liou (劉勇材)                                      Time: 14:00-15:00, Feb. 29, 2012

Commentator: Dr. Chrong-Reen Wang (王崇任 老師)     Place: Room 601

Abstract

        A20又稱為TNFAIP3，具有E3-ligase的功能，最早是被發現可以負向調控NF-kB所傳遞的發炎反應。在先前的研究中指出，全身性剃除A20基因的老鼠 (A20-/- mice)，在3到六週大時，會出現全身性器官嚴重的發炎現象，導致許多器官的受損，甚至造成A20-/- mice的死亡。樹突狀細胞具有將抗原呈現的能力，能呈現抗原去活化T 淋巴細胞。本篇作者利用A20fl/flCD11c-Cre的老鼠，該老鼠只有在樹突狀細胞中，無法表現A20，而其他組織是正常表現A20，嘗試來了解A20在樹突細胞中扮演的腳色。作者發現，在A20fl/flCD11c-Cre的老鼠，樹突狀細胞會大量的活化，透過偵測樹突細胞是否表現CD80，CD86與CD40的分子，連帶的也會使T淋巴細胞過度活化；並且會自發性的有脾臟與淋巴結腫大的現象。進一步去分析腫大的脾臟與淋巴結內的細胞比例，發現不管是myeloid或lymphoid 細胞都有大量增加的情況。利用a-CD80與a-CD86可以將過度活化的MyD88是Toll-like receptor的adaptor protein，可以進一步傳遞訊息，活化NF-kB。透過A20fl/flMyD88fl/flCD11c-Cre的老鼠來與A20fl/flMyD88+/+CD11c-Cre以及Wild-type老鼠做比較，發現A20fl/flMyD88fl/flCD11c-Cre的樹突狀細胞在LPS刺激下，產生較少的發炎的細胞激素例如IL-6與TNF-a，並且T淋巴細胞的不正常增生現象降低，相較於A20fl/flMyD88+/+CD11c-Cre的老鼠。然而，A20fl/flMyD88fl/flCD11c-Cre的老鼠中，依舊發現樹突狀細胞有過度活化的現象，表示A20不是經由MyD88，去使得樹突狀細胞的活化；但是對於樹突狀細胞分泌發炎相關的細胞激素，是必須透過MyD88的訊息傳遞，而這條路徑是可以受到A20的負向調控。最後，作者也發現在A20fl/flCD11c-Cre的老鼠中，會有自發性出現腸道發炎與脊椎關節炎的現象，而這樣的現象與樹突狀細胞在缺少A20後，所產生的過度發炎反應有關。因此，透過作者的研究，知道A20可以透過MyD88-dependent以及MyD88-independent的方式，調控樹突狀細胞分泌發炎的細胞激素以及過動活化的現象，而這樣不正常的樹突狀細胞，進一步會造成腸道發炎與脊椎關節炎的現象(如圖一)

(圖一)

References

1.      Heyninck K and Beyaert R, A20 inhibits NF-kappaB activation by dual ubiquitin-editing functions. Trends. Biochem. Sci. 30:1-4, 2005

2.      Lee EG, et al., Failure to regulate TNF-induced NF-kB and cell death responses in A20-defcient mice. Science 289:2350-2354, 2000