TRIM家族的蛋白，KAP1，會去抑制HIV-1的integration

論文：Awatef Allouch, et al. The TRIM Family Protein KAP1 Inhibits HIV-1 Integration. Cell. (2011) 9: 484–495

演講者：林品宏                           時間：13:10~14:00 Feb. 29, 2012

講評老師：王憲威老師               地點：601教室

摘要

人類免疫缺陷病毒(HIV-1) 是屬於lentivirus，感染後會造成AIDS。HIV-1可以感染CD4⁺ T細胞、巨噬細胞和樹狀細胞。病毒是屬於絕對寄生的生物，在整個病毒的複製過程中，病毒會綁架細胞內因子來幫助自己的複製(圖一)。

(圖一)

HIV-1的感染是經由gp120和gp41接觸到宿主細胞的接受器後，經由融合的方式將病毒的遺傳物質送入細胞中，在細胞質中的HIV-1 RNA會被病毒的蛋白integrase所攜帶，integrase會招集細胞內因子和病毒的反轉錄酶作用，並將病毒的RNA反轉錄成cDNA。之後將病毒遺傳物質送入細胞核內，進行integration的步驟(圖二)。

(圖二)

Integrase是由反轉錄病毒所產生的酵素，功用是將病毒的cDNA插到宿主細胞的基因體中¹。Integrase分為三個domain：N-terminal HH-CC zinc-binding domain、 catalytic core domain和C-terminal DNA-binding domain，而integrase的C-terminal的三個地方(K264, 266, 273 )可以被HAT p300所乙醯化，而乙醯化的integrase才會具有活性²。然而，細胞內因子如何藉由調節integrase的活性，進而去抑制HIV-1 integration的機制目前尚不清楚。本篇研究指出，作者發現到KAP1，TRIM家族的蛋白，可以選擇性的結合到乙醯化的integrase。如果將KAP1過度表現，可以藉由專一的降低病毒的integration來抑制病毒的複製。除此之外，抑制KAP1的表現會影響到integrase被p300乙醯化的程度，在很多細胞株或是T細胞都有看到此現象。最後作者發現，KAP1抑制病毒的機制是藉由招集NuRD histone deacetylase 1 (HDAC1)來降低integrase的乙醯化，使的integrase失去活性。總結來說，KAP1可以當成抗病毒的蛋白的原因是，KAP1可以去招集HDAC1，將integrase的乙醯化去除，使integrase無法將病毒cDNA插入到宿主細胞中，進而抑制病毒的複製。此篇研究發現到一個抗病毒的蛋白KAP1，如果能夠使KAP1表現量增加，將能夠有效的當成HIV-1的治療方法，且不易使病毒突變。原因是現在許多的抗病毒藥物，都是針對病毒本身的病毒蛋白，因此，容易使的病毒發生突變，產生抗藥性。而宿主細胞是屬於真核生物，本身不易突變，如果能夠針對病毒複製時所需的細胞內因子，那就可以抑制病毒的生長，而不易使病毒發生突變。另一方面，除了去增加抗病毒蛋白的表現來抑制病毒的複製，也可以去抑制病毒複製所需的蛋白，像是HSV感染時會招集LSD1來幫助病毒基因的表現，所以可以去抑制LSD1的活性來抑制病毒的複製³。

參考資料：

1.   Youichi Suzuki and Robert Craigie. The road to chromatin-nuclear entry of retroviruses. Nature (2007) 5:187-196.

2.   Katrien Busschots et al. Cellular co-factors of HIV-1 integration. TRENDS in Biochemical Sciences (2010) 31:98-105.

3.   Yu Liang et al. Inhibition of the histone demethylase LSD1 blocks α-herpesvirus lytic replication and reactivation from latency. Nature medicine. (2009) 15:1312-18.