抑制熱休克蛋白90使巨噬細胞移動抑制因子不穩定並進而抑制乳癌發展

論文：Ramona Schulz, et.al. Inhibiting the HSP90 chaperone destabilizes macrophage migration inhibitory factor and thereby inhibits breast tumor progression. J. Exp. Med. 209: 275-289 (2012).

演講者 : 吳思瑩                          時間 : 14:00-15:00 2012/02/22

講評者 : 林秋烽老師                  地點 : 601 教室

摘要:

巨噬細胞移動抑制因子 (Macrophage migration inhibitory factor, MIF)是一種促發炎的細胞激素，和許多疾病的發生息息相關，其中也包含癌症。[1] 過去許多研究已指出MIF蛋白可以經由多種路徑來促進癌症的發展，甚至在許多癌症的相關研究中也發現，在癌細胞中MIF的蛋白質和核酸都有較高表現量。然而，目前其機制仍尚未清楚了解。作者他們在本篇中發現MIF蛋白在癌細胞中比在正常組織中還要穩定，不易被分解。如果將MIF不表現，癌細胞會走向凋亡，並且不容易聚集。因此，他者他們提出假設：癌細胞可能利用熱休克蛋白90(Hsp90)穩定MIF，使之不被降解。他們首先使用17-AGG和SAHA等藥物，可以抑制Hsp90，發現MIF的穩定被破壞。同樣使用了siRNA來抑制HSP90、HDAC6 和HSF1，進而影響Hsp90形成有功能的complex，也可看到MIF失去穩定性，並且會走向proteasomaldegradation。經由抑制不同E3 ligase，包括CHIP、MDM2、Parkin和Cullin 5等等，最後證實是CHIP參與在MIF的proteasomal degradation。由於過多的MIF可以回復17-AAG所造成的細胞凋亡及生長缺限，因此作者他們認為MIF的降解是造成17-AAG的細胞毒性主要的原因。在動物實驗部分，作者他們使用了MMTV-ErB2老鼠，使之表現HER2(+)乳癌，發現如果老鼠的MIF基因不表現(MIF-/-)會有較高的存活率，癌細胞增長較慢，癌症發展的時間也會較長，p53蛋白也有較多被活化。然而，在給予17-AAG治療時，此藥物對於MIF+/+老鼠會有較明顯抑制腫瘤生長的能力，進而得之17-AAG的作用應當和MIF相關。總的來說，利用抑制Hsp90可以使MIF降解，進而使乳癌進展變遲緩，增加存活率。

參考資料:

1. Al-Abed Y, et.al. MIF as a disease target: ISO-1 as a proof-of-concept therapeutic. Future Med Chem., 2011. 3: 45-63.