Activation of autophagy by inflammatory signals limits IL-1β production by targeting ubiquitinated inflammasomes for destruction

Shi, C. S. et al. 2012. Nat. Immunol. 10:1038/ni.2215.

Student: Yi-Jui Chuang (莊宜叡)                    Time: 13:10-14:00, Feb. 22, 2012

Commentator: Dr. Pin Ling (凌斌 博士)              Place: Room 601

Abstract

自噬作用 (autophagy)，在缺乏營養以及病原感染時會被啟動，是細胞藉由溶酶體 (lysosome) 分解自身胞器與其內容物的機制 [1]。 研究指出 Atg16L1 缺失的小鼠在經過 dextran sulfate sodium 刺激後會造成較嚴重的結腸炎，而此現象可藉由中和發炎體 (inflammasome) 所產生的 IL-1β 與 IL-18 緩解此症狀 [2]. 目前對於自噬體 (autophagosome) 與發炎體之間的關係尚未明瞭。為了探討自噬作用是否會活化發炎體，poly(dA:dT) 與 nigericin 被用以活化人類單核球細胞株 THP-1 細胞中的 AIM2 與 NLRP3 發炎體。給予細胞 poly(dA:dT) 與 nigericin 後會造成自噬體生成。由免疫螢光染色法可發現發炎體會被自噬體吞入，並進一步與溶酶體結合。利用 3-methyladenine (3-MA) 或 rapamycin 調控自噬作用的活化與否可降低 IL-1β 表現量。由 M. tuberculosi 所誘發之發炎體活化也可促使自噬作用並抑制 IL-1β 在早期的生成。參與自噬體組成的蛋白質 p62可將泛素化 (ubiquitination) 的分子攜帶至自噬體中。藉由免疫沉澱法指出，在有無刺激發炎體產生之下，p62 與 beclin-1 會與 ASC (發炎體組成分子) 結合。抑制beclin-1 與 p62 的表現皆可增加 IL-1β 生成與 caspase-1 的活化。進一步發現 ASC 會被泛素化並且被 p62 帶至自噬體中。營養缺乏後會導致 RalB 核苷酸置換，促使 RalB 與 Exo84 結合並誘發自噬體生成 [3]。Poly(dA:dT) 刺激後會促使 RalB 與 ASC、beclin-1、Exo84 結合。這些現象指出發炎刺激物所引發的 RalB 核苷酸置換會誘導自噬作用的活化。由以上結果指出，在巨噬細胞中，發炎刺激物可活化自噬作用以抑制發炎體活性。

References

1.      He, C. et al. 2009. Regulation mechanisms and signaling pathways of autophagy. Annu. Rev. Genet. 43:67-93.

2.      Saitoh, T. et al. 2008. Loss of the autophagy protein Atg16L1 enhances endotoxin-induced IL-1β production. Nature. 456:264-268.

3.      Bodemann, B. O. et al. 2011. RalB and the exocyst mediate the cellular starvation response by direct activation of autophagosome assembly. Cell. 144:253-267.