在腫瘤生成與心肌肥大期間運用SIRT1這種去乙醯化酶可促進Akt和PDK1移動到細胞膜並活化

(The deacetylase SIRT1 promotes membrane localization and activation of Akt and PDK1 during tumorigenesis and cardiac hypertrophy)

Sundaresan, N.R. et al. Sci. Signal. 4 (182), ra46- (2011)

Speaker: Chao-Ho Li (李兆和)                     Date: 15:00-16:00 Nov. 23, 2011

Commentator: Dr. Ling Pin (凌斌老師)       Place: Classroom 601

Abstract:

Akt是一個和生理代謝機制中極重要的分子，和一些疾病例如糖尿病、癌症及血管方面都參與其中。而Akt可以被轉譯後修飾(post-translational modification, PTM)，藉由利用磷酸化 (Phosphorylation)或是泛素化 (Ubiquitination)，就可使Akt和磷脂質結合。而Akt要活化需要三個步驟：第一是和PIP3結合，之後可使Akt移動到細胞膜上，而再被PDK1活化。但是Akt是如何和PIP3結合的機制尚未清楚，所以作者利用了可回復性的乙醯化 (Acetylation)來調控這個機制。作者利用SIRT1，這種第三型去乙醯化酶，來把Akt上PH區域 (domain)的乙醯去掉，而導致Akt被進一步的磷酸化，然而PDK1也可以被SIRT1去乙醯化，再和細胞膜上的PIP3結合。當PDK1和Akt都被磷酸化後，這些分子就可以移動到細胞膜，然後再進一步活化下游的訊號。在SIRT1基因剔除鼠中，可以發現Akt有持續性的乙醯化，而牠的腫瘤及心肌肥大的現象較不明顯。綜合來說，在知道Akt可以被SIRT1的活化之後，就可以知道Akt是如何和下游的PIP3結合，而讓我們更了解腫瘤及心肌肥大的生成機制，而我們就可以進一步的利用Akt這個分子為目標來設計藥物。

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Reference:

1 Banks, A.S. et al., SirT1 Gain of Function Increases Energy Efficiency and Prevents Diabetes in Mice. Cell metabolism 8 (4), 333-341 (2008).

2 DeBosch, B. et al., Akt1 Is Required for Physiological Cardiac Growth. Circulation 113 (17), 2097-2104 (2006).

3 Kohn, A.D., Takeuchi, F., & Roth, R.A., Akt, a Pleckstrin Homology Domain Containing Kinase, Is Activated Primarily by Phosphorylation. Journal of Biological

Chemistry 271 (36), 21920-21926 (1996).