The ubiquitin ligase Peli1 可以負向調節T cell 的活化以避免發生autoimmunity的現象

Mikyoung Chang, et al. Nat. Immunol. 12, 1002–1009 (2011);

Speaker: Chin Kun Tsai (蔡進焜)                                   Time: 13:00~14:00, Nov.23, 2011

Commentator: Cheng-Chan Lu, Ph.D (呂政展博士)     Place: Room 601

Abstract

免疫系統的活化需要受到嚴謹的調控。過度活化免疫系統會導致自體免疫疾病的產生，在調節T cell的活化上有多種機制使T cell可以tolerate自身的抗原，在T cell發育時，會先有central tolerance將會辨識自身抗原的 T cell delete掉，之後的peripheral tolerance又可以分別以extrinsic and intrinsic factors去調控T cell的活化。而Ubiqtination 被發現會參與調節T cell的活化(1)，且 E3 ligases Peli1會透過TLRs and IL-1R 來促使 NFƘB 的活化(2)。作者在in vitro and in vivo情況下，用anti-CD3 and anti-CD28分別刺激wild-type及 peli1-deficient的小鼠，然後比較他們的T cells活化跟増生的情形，結果他們發現在peli1-deficient小鼠中的T cells其活化跟増生的情況都較wild-type的明顯。而且Treg cells和TGF-β較無法抑制Peli1-deficien T cells的活化。他們也發現peli1-deficient小鼠會自發性的發展出自體免疫的現象。而他們的結果都暗示著Peli1會參與調控T cell 活化及維持T cell的homeostasis。之後他們又發現在Peli1-deficienct T cells中的NFƘB有hyperactivation的現象，且有研究指出在T cell活化時，c-Rel 參與在 NFƘB的signaling pathway中(3)。他們發現在Peli1-deficienct T cells中c-Rel的活化有明顯增強的情況，而再利用Peli1 ΔC(缺少RING domain因此無法催化ubiquitination) 證明了Peli1是藉由將c-Rel ubiquitination 來負向調節c-Rel的活化。最後他們用K48R and K63R ubiquitin mutant來證明Peli1是透過K48-linked ubiquitin chain使c-Rel被ubiquitination。總結，當 Peli1催化c-Rel的K48-ubiquintination，會使proteasome降解c-Rel,之後會負向調節NFƘB的活化，進而避免 T cell的過度活化和自體免疫的現象發生。因此Peli1可能可以作為一個治療T cell disorders的目標。

References

1.      Bhoj, V.G. & Chen, Z.J. Ubiquitylation in innate and adaptive immunity. Nature 458, 430–437 (2009).

2.      Schauvliege, R., Janssens, S. & Beyaert, R. Pellino proteins: novel players in TLR and IL-1R signalling. J. Cell Mol. Med. 11, 453–461 (2007).

3.      Maggirwar, S.B., Harhaj, E.W. & Sun, S.-C. Regulation of the interleukin-2 CD28 responsive element by NF-ATp and various NF-κB/Rel transcription factors. Mol.