EGFR與EphA2是HCV進入宿主細胞時所需憑藉的分子,可做為抗病毒治療的作用標的

Nature Medicine (2011)17:589–595

學生：郭思含

摘要

C肝病毒也被稱為非A非B肝炎病毒,是造成病毒性肝病主要的病毒種類.C肝病毒對於研究人員以及臨床醫護人員而言都是相當棘手的致病原,因其治療方法有限又尚無預防措施1. 病毒的進入是造成感染的第一步,這步驟需要一些宿主因子的參與幫助才能完成.作者利用功能性RNA干擾激酶方法 (functional RNAi kinase screening)篩選出EGFR (epidermal growth factor receptor)與EphA2 (ephrin receptor A2)為可能的C肝病毒進入宿主細胞時所需憑藉的輔因子.早些研究發現EGFR與EphA2在人類肝細胞上有高度表現量,且此兩者的激酶功能可被目前美國食品藥物管理局認可的臨床用藥—蛋白質激酶抑制因子(protein kinase inhibitors—PKIs, 例如原作為肺癌用藥的Erlotinib亦屬此類藥物). 這兩種宿主因子有很大的機會是治療藥物的作用標的.本篇作者利用PKI以及具RTK (receptor tyrosine kinase)特異性的單株抗體確定EGFR與EphA2是C肝病毒進入細胞時需要的輔因子.之後更發現RTK不只會促進CD81和CLDN1 (皆為宿主細胞表面的C肝病毒受體)的聯結與細胞膜的融合,亦會參與細胞與細胞間病毒的散佈2,3. 作者進一步的實驗是利用美國食品藥物管理局認可的PKIs抑制RTK的活性,結果發現經過PKIs的處理可減弱C肝病毒主要基因型以及在細胞與活體小鼠實驗中的病毒逃脫變異株的感染.根據本篇研究可知:無論是使用小分子藥物或是加入單株抗體去抑制RTK的功能皆可達到預防或是治療C肝病毒感染的效果,也由於藥物與抗體的作用標的不是在病毒,所以也不太會有病毒抗藥性問題產生。

References

1.         Timpe, J.M. & McKeating, J.A. Hepatitis C virus entry: possible targets for therapy. Gut 57, 1728-1737 (2008).

2.         Evans, M.J., et al. Claudin-1 is a hepatitis C virus co-receptor required for a late step in entry. Nature 446, 801-805 (2007).

3.         Witteveldt, J., et al. CD81 is dispensable for hepatitis C virus cell-to-cell transmission in hepatoma cells. The Journal of general virology 90, 48-58 (2009).