TLR signaling augments macrophage bactericidal activity through mitochondrial ROS

Phillip West, et al. Nature 472, 476–480 (April 2011)

Speaker: Yin-Chiou, Luo(羅尹秋)                                Time:15:00~16:00,Oct.12, 2011

Commentator: Pei-Jane Tsai, Ph.D. (蔡佩珍老師)       Place: Room 601

摘要:

        在有病原菌感染時，先天性免疫中的Pattern-Recognition Receptors(PRRs)會偵測到病原菌的入侵，進而活化吞噬細胞(phagocytes)將病原菌吞噬並消滅。吞噬作用一般會伴隨著ROS產生，ROS是對抗胞內細菌很重要的分子。雖然一般認為吞噬細胞中的ROS主要是由NADPHoxidase系統所產生，但近年來的研究紛紛指出粒線體所產生的ROS(mROS)對殺菌的能力也有重要的貢獻。然而，先天性免疫如何調控mROS產生的機制到目前為止都還不太清楚。Toll-like receptors(TLRs)在先天免疫中扮演著很重要可以辨認病原菌的角色，因此本篇的作者提出了一個假設，他認為TLR的訊息傳遞也許可以調控mROS的產生，並且加強吞噬細胞的殺菌能力。首先，作者證明了在細胞表面上的TLRs(TLR1/2/4)收刺激活化後會引起mROS的產生，並且也會吸引粒線體位移到吞噬體(phagosomes)附近。根據這個證據，作者進一步假設，粒線體與吞噬體之間需要有一個在TLR訊息傳遞的分子所調控，他們在這裡推測可能為TRAF6，TRAF6在TLR1/2/4中扮演著重要的調控角色，並且TRAF6與ECSIT這個位在粒線體中的蛋白有交互作用。實驗結果顯示，當TLR1/2/4被刺激活化後，TRAF6會被吸引到粒線體附近並且與ECSIT作用，此外，TRAF6-ECSIT也被證明會調控粒線體產生mROS。並且，作者也進一步利用S. typhimurium這個對ROS敏感的胞內細菌測試其生物意義，他們用S. typhimurium感染ECSIT缺乏的吞噬細胞後發現，缺乏ECSIT的吞噬細胞對於清除S. typhimurium的能力比正常的吞噬細胞差。這篇研究證明了TLR的確是可以調控粒線體產生mROS，並且也會提高吞噬細胞的殺菌能力

References:

1.          A. Phillip West, et al. Mitochondria in innate immune responses. Nature Reviews Immunology 11, 389-402 (June 2011)