致癌基因引發之Nrf2表現會促進活性氧化物的消除與腫瘤發育

論文：DeNicola, G.M. et al. 2011. Nature 475, 106-109

報告者：張芳馨          時間：13:00~14:00, Sep. 21, 2011

講評老師：呂政展教授                地點：Room 601

摘要：

根據過去的研究，普遍認為高量的活性氧化物(Reactive oxygen species, ROS)會導致腫瘤的生成 [1]，但是這個觀念現在可能會有所改變。在近期的研究中發現，Nrf2這個在細胞中原來用來消除ROS的分子卻在腫瘤中大量表現，而且在許多肺癌、頭頸部癌、膽囊癌中都可發現有因為突變而更加穩定的Nrf2存在 [2]，這個原來用來保護細胞免於受到氧化壓力而受傷的機制，反而在許多腫瘤中大量表現，這不是十分矛盾嗎？因此在本篇研究中，DeNicola他們便想要去釐清在腫瘤細胞中Nrf2的調控及它的去氧化功能與腫瘤生成之間的關係。一開始，他們透過表現致癌基因來引發活性氧化物的產生，與先前研究相符的是如果外表現致癌基因K-RasG12D以及MycERT2確實會使得ROS上升，但他們意外的發現如果內表現這些致癌基因則ROS反而是下降的。這是沒有人報導過的，於是他們進一步去探討其中的機制。他們第一個懷疑的對象便是Nrf2，因為Nrf2是細胞中主要用來調控ROS的分子。在一系列的實驗中，他們發現這些致癌基因會透過Raf-MEK-ERK-Jun pathway來提高Nrf2以及它下游的抗氧化基因的表現，促使ROS下降。更重要的是，他們在K-Ras引發胰臟癌生成的小鼠模式中證明了Nrf2引發之抗氧化反應在腫瘤形成的初期是增加的，且如果缺乏Nrf2則腫瘤的發生及腫瘤細胞的增殖都會大幅的下降，小鼠的存活率也有顯著的上升。這些證據告訴我們，在腫瘤發生的初期，致癌基因會去促進Nrf2的表現，Nrf2去氧化的功能將有助於腫瘤細胞的生長，因此在未來癌症的治療上，他們認為或許應該去抑制這些抗氧化的反應，使得這些腫瘤細胞會受到高量的ROS傷害而走向細胞凋亡。

參考資料：

1.         Irani, K., et al., Mitogenic signaling mediated by oxidants in Ras-transformed fibroblasts. Science, 1997. 275(5306): p. 1649-52.

2.         Hayes, J.D. and M. McMahon, NRF2 and KEAP1 mutations: permanent activation of an adaptive response in cancer. Trends Biochem Sci, 2009. 34(4): p. 176-88.