Tumor necrosis factor induces GSK3 kinase-mediated cross-tolerance to endotoxin in macrophages

Park SH, et al., Nat Immunol. 2011. 12:607-615.

演講者：張育菖                          時間：13:10~14:00, Sep. 21, 2011

講評老師：林秋烽 博士            地點：Room 601

中文摘要:

一些免疫細胞如巨噬細胞在第一次接觸到少量的內毒素會使得細胞對於內毒素產生耐受性，在第二次接觸到內毒素時細胞激素的產生受到抑制，此種現象稱之為“endotoxin tolerance” 1。Tumor necrosis factor (TNF)是一種先天性免疫反應重要的細胞激素，過去發現TNA不僅僅是促發炎重要的細胞激素，它在抗發炎反應中也扮演著重要的角色 2, 3，但詳細機制仍不清楚。此外，過去研究指出內生性細胞激素也有潛力使得細胞對於內毒素產生耐受性稱作”cross-tolerance”，但是TNF是否有此功能仍然需要進一步的研究。本篇作者即是想要了解是否TNF能夠造成細胞對於內毒素有cross-tolerance的現象，在第二次Toll-like receptor (TLR)刺激時能否抑制細胞激素的產生。結果證實，TNF能有效誘發人類以及小鼠的巨噬細胞cross-tolerance，受抑制的部分包括細胞激素蛋白質層次及基因層次，而在小鼠模式當中也發現TNF的刺激會誘發endotoxin tolerance進而抑制發炎反應，並且在第二次刺激lipopolysaccharide後也改變了原本的保護效果。作者進一步解釋其中的機制，發現TNF所誘發的cross-tolerance主要和抑制TLR4的訊息傳遞以及chromatin remodeling有關，而且是藉由GSK3 kinase所調控。GSK3 kinase抑制了chromatin accessibility，並且藉由增強A20以及IkBa這兩個物質去抑制轉錄因子NF-kB 的功能而抑制TLR4的訊息傳遞。綜合以上，作者證實了TNF所誘發的內毒素cross-tolerance是藉由GSK3 kinase所調控，為了避免多次感染過度活化的發炎反應。

參考文獻:

1.      Biswas SK. and Lopez-Collazo E. Endotoxin tolerance: new mechanisms, molecules and clinical significance. Trends Immunol. 2009 30:475-487

2.      Blüml S, et al., Antiinflammatory effects of tumor necrosis factor on hematopoietic cells in a murine model of erosive arthritis. Arthritis Rheum. 2010 62:1608-1619.

3.      Nathan C. and Ding A. Nonresolving inflammation. Cell. 2010 140:871-882.