轉錄因子c-Jun其N端磷酸化會抑制Mbd3/NuRD的結合

Cristina Aguilera, et al. Nature 469, :231-5 (2011)

Speaker: 洪偉珉                                   Time: 15:00 ~ 16:00, Sep. 14, 2011

Commentator: 徐麗君 老師               Place: Room 601

Abstract

前致癌蛋白c-Jun是屬於AP-1轉錄因子的一員，在受到一些刺激，像是生長因子、細胞激素時會活化1。c-Jun的活化是藉由Jun amino-terminal kinases (JNKs)在其N端最磷酸化所致。因 c-Jun調控許多細胞的功能，像是複製、分化、凋亡等2，因此本篇作者便想找出c-Jun在不同磷酸化的情形下，還有哪些蛋白會和c-Jun有交互作用。在本研究中，作者發現methyl-CpG-binding domain protein 3 (Mbd3)會結合到未磷酸化的c-Jun，Mbd3接著會再吸引nucleosome remodeling and histone deacetylation (NuRD) 過來，藉由組蛋白去乙醯化達到抑制基因表達的作用。抑制Mbd3則會促使組蛋白乙醯化並刺激基因的表現。此外，腸道幹細胞的標記 lgr5 也受到c-Jun-Mbd3/NuRD所調控。因此Mbd3是藉由epigenetic調控AP-1 基因。之前的研究指出c-Jun 會調控腸道細胞的恆定及腫瘤的生成3。於是本篇作者就設計出一個缺乏Mbd3的老鼠(mbd3△G/△G)。缺乏會刺激c-Jun的活性並增加前驅細胞的複製。mbd3△G/△G 的老鼠也較容易有colitis-induced tumorigenesis。但將c-Jun其中一個對偶基因刪除後，腸道細胞便不會再有這複製旺盛的情形發生。因此Mbd3是藉由抑制c-Jun 而達到調控細胞複製的功能。

References

1.       Eferl, R. & Wagner, E. F. AP-1: a double-edged sword in tumorigenesis. Nature Rev. Cancer 3, 859–868 (2003).

2.       Sancho, R. et al. JNK signalling modulates intestinal homeostasis and tumourigenesis in mice. EMBO J. 28, 1843–1854 (2009).

3.       Nateri, A. S., et al. Interaction of phosphorylated c-Jun with TCF4 regulates intestinal cancer development. Nature 437, 281–285 (2005).