轉錄因子T-bet在慢性病毒感染期間，可以去抑制抑制性因子PD-1和維持病毒專一的CD8⁺ T細胞的反應

論文：Charlly Kao, et al. 2011. Transcription factor T-bet represses expression of the inhibitory receptor PD-1 and sustains virus-specific CD8⁺ T cell responses during chronic infection. Nature immunology 12:663-672

報告者：林品宏                  時間：14:00~15:00 Sep, 14, 2011

講評老師：張堯 老師         地點：Room 601

摘要：

病毒感染分為急性病毒感染和慢性病毒感染。在急性病毒感染時，免疫功能正常，細胞所分泌的細胞激素或是化學激素都能夠發揮到正常的功能。免疫細胞上的抑制細胞活性因子表現量也較低，所以能夠有效的對病毒的感染進行控制。在慢性病毒感染期間，CD8⁺ T細胞會變的衰竭，使的沒有能力去對於病毒的複製進行控制，造成這些衰竭的CD8⁺ T細胞的原因是因為，持續病毒的存在弱化免疫反應，使的CD8⁺ T細胞上的抑制因子大量的表現(圖一)。(圖一)

在衰竭的CD8⁺ T細胞可以發現programmed death 1(PD-1)會高量的表現，如果去將PD-1的訊息路徑給中止的話，可以增加CD8⁺ T細胞的活性¹，另外如果去增加其他促進細胞活化的細胞激素，也可以使CD8⁺ T細胞恢復活性(圖二)。

(圖二)

然而在衰竭的CD8⁺ T細胞中的PD-1如何被轉錄性的調控，目前仍然不清楚。而利用lymphocytic chorimeningitis virus (LCMV) clone 13去感染小鼠，可以誘導2到3個月的病毒血症和CD8⁺ T細胞的衰竭。LCMV clone 13可以去模擬慢性病毒的感染，由其像是人類的HBV、HCV和 HIV。在此篇研究，作者發現相較於可在感染十天左右被免疫系統清除的LCMV Armstrong感染的小鼠，感染LCMV

clone 13的小鼠體內的病毒專一的CD8⁺ T細胞內的T-bet會明顯下降許多。

另外也發現在CD8⁺ T細胞，T-bet的表現量會和PD-1的表現有負相關性。在clone 13感染T-bet剔除的小鼠，會有高量的PD-1表現，高量的PD-1表現進而造成低的CD8⁺ T細胞反應，進而引起高的病毒量。之後作者也發現，T-bet是屬於轉錄時的抑制因子，它可以去抑制PD-1和其他抑制CD8⁺ T細胞活化的抑制因子的轉錄。如果將過度表現T-bet的CD8⁺ T細胞送入感染LCMV clone 13的小鼠體內，會使的PD-1的表現量下降，使原本無功能的CD8⁺ T細胞反應，變得有活性。總結來說，T-bet是藉由抑制PD-1的表現，來恢復病毒專一性CD8⁺ T細胞反應。在將來治療慢性病毒感染，可以利用基因治療的方式，使T-bet能夠在這些衰竭的CD8⁺ T細胞表現，恢復CD8⁺ T細胞的活性，進而去抑制病毒量。此外還可以注射一些細胞激素，像是IL-7，去加強CD8⁺ T細胞的反應³，達到良好的治療效果。

參考資料：

1.      Barber, D.L. et al. Restoring function in exhausted CD8⁺ T cells during chronic viral infection. Nature (2006) 439:682-687.

2.      Elizabeth B. Wilson, David G. Brooks .Translating insights from persistent LCMV infection into anti-HIV immunity. Immunologic Research (2010) 48:3-13.

3.      Marc Pellegrini, et al. IL-7 Engages Multiple Mechanisms to Overcome Chronic Viral Infection and Limit Organ Pathology. Cell.(2011)144:601-613

4.    Sang-Jun Ha, et al. Manipulating both the inhibitory and stimulatory immune system towards the success of therapeutic vaccination against chronic viral infections. Immunological Reviews (2008) 223:317-333