細胞質中的核酸偵測器 LRRFIP1 可以透過β-catenin 促進第一型干擾素的表現

Yang, P., et al. The cytosolic nucleic acid sensor LRRFIP1 mediates the production of type I interferon via a β-catenin-dependent pathway. Nature Immunology. 11, 487-495 (2010)

Speaker: Fu-I Tsai (蔡馥儀)                                 Time: 15:10~16:00, Jan. 5, 2010

Commentator: Dr. Pin Lin (凌斌 老師)               Place: Room 601

摘要：

在先天免疫中，當細胞受到內生性病原菌感染時，細胞質中病原菌的核酸可以被一些偵測器偵測到，並且使細胞表現第一型干擾素。作者利用小分子 RNA 干擾 (siRNA) 掃描，發現將Leucine-rich repeat flightless-interacting protein 1 (LRRFIP1) 的表現量降低時，細胞受到內生性病原菌李斯特菌 (Lesteria monocytogenes) 感染所引發的第一型干擾素表現量會大大降低。進一步的實驗證實 LRRFIP1 能辨識雙股去氧核醣核酸相似物：poly(dG:dC)、poly(dA:dT) 以及雙股核醣核酸相似物 poly(I:C)，並使細胞表現第一型干擾素。已知 LRRFIP1 可以跟β-catenin 以及乙醯轉移酶 p300 調控某些基因活化1。實驗發現，分別在 in vitro 和 in vivo 降低 β-catenin 的表現量後，再以李斯特菌及水泡性口炎病毒 (vesicular stomatitis virus, VSV) 感染，都可以發現 IFN-β 的表現量比起正常細胞會有明顯的下降，顯示 IFN-β 的表現可能需要β-catenin 的參與。此外，之前的研究顯示，IRF3可以透過跟乙醯轉移酶 p300/CBP 將 Ifnb1 啟動子上的組織蛋白 H3 和 H4 進行超乙醯化 (hyperacetlyation)，進而活化 IFN-β 的基因表現2。進一步實驗證明，β-catenin 可以透過碳端區域跟 IRF3 的碳端區域結合，而利用染色質免疫沉澱法 (chromatin-immunoprecipitation, ChIP) 可以觀察到，在以 poly(I:C) 刺激細胞以後，β-catenin 的確會和 Ifnb1 啟動子作用。在 β–catenin 表現量低的細胞內，以 poly(I:C) 刺激以後，也可以觀察到和 Ifnb1啟動子作用的 p300 的量減小，而啟動子區域內的組織蛋白 H3和 H4 的乙醯化也會減少。由以上實驗得知，β-catenin 的確會跟 IRF3 結合，進一步透過 p300 使 Ifnb1 啟動子區域內的組織蛋白 H3 和 H4 進行超乙醯化，而增加 IFN-β 的表現。由本篇研究可知，LRRFIP1 是一個存在於細胞質內的核酸偵測器，並且會透過 β-catenin 以及IRF3 去增加第一型干擾素的表現量。

References:

1. Lee, Y. H., et al. Interplay of Fli-I and FLAP1 for regulation of β-catenin-dependent transcription. Nucleic Acids Res. 34, 5052–5059 (2006).

2. Parekh, B.S., et al. Virus infection leads to localized hyperacetylation of histones H3 and H4 at the IFN-β promoter. Mol. Cell. 3, 125–129 (1999).