HIV-1 exploits innate signaling by TLR8 and DC-SIGN for productive infection of dendritic cells

Gringhuis, S.I. et al. Nat. immunol. 11, 419-426 (2010)

Speaker: Pei-Huan Lee (李佩寰)                                  Time: 13:00-14:00, Jan. 5, 2011

Commentator: Dr.Shainn-Wei Wang (王憲威老師)     Place: Room 601

摘要

樹突細胞表面可表現侵入宿主病原的受體,並引起後續免疫反應清除病原。先前文獻指出人類免疫缺陷病毒(HIV)進入宿主後可被樹突細胞上的(類鐸受體」（toll-like receptor, TLR）和C-型凝集素(C-type lectins)辨識。然而,樹突細胞卻是宿主內傳播HIV的主要細胞,但是至今仍不清楚HIV經由類鐸受體和C-型凝集素進入樹突細胞所引起的訊息傳遞對於人類免疫缺陷病毒的感染扮演的角色。

在這篇文章內,作者證實HIV利用類鐸受體8(TLR8)和C-型凝集素先天免疫的訊息機制幫助HIV的複製。首先,他們發現C-型凝集素與HIV的gp120結合是HIV早期轉錄作用所必須的, HIV的複製機制包含在HIV的感染會誘發經C-型凝集素經由依賴Raf-1的訊息傳遞。HIV-1的感染透過DC-SIGN去誘發Raf-1-dependent訊息傳遞途徑,而此途徑參與了HIV-1的複製.Raf-1訊號調控NF-κB活性,NF-κB藉由與LTR (long terminal repeats)的結合而與HIV-1的複製相關.此外, NF-κB被HIV-1 ssRNA藉由MyD88-dependent receptors例如TLR7 and TLR8所活化.作者證明了HIV-1 ssRNA藉由TLR8活化NF-κB,而且這是transcription以RNA polymerase II起始整合HIV-1 genome所需的活化.另一方面, DC-SIGN–HIV-1 interactions誘發NF-κB 在subunit p65 位於Ser276位點的磷酸化也是透過Raf-1.此外,p65 上的Ser276磷酸化, 可以使pTEF-b與LTR結合;這也是對於elongation相當重要的,抑制DC-SIGN或TLR8所誘發的訊息傳遞可以降低productive HIV-1感染DC.綜合上述,這篇文章證實HIV-1為了要在樹突細胞中複製,進而破壞了由DC-SIGN與TLR8誘導的免疫訊息傳遞路徑,兩種先天的訊息傳遞路徑被HIV-1利用作為複製所需,在將來或許能提供一種新的分子機制基礎來避免HIV-1傳播。

Reference

1. Gringhuis, S.I. et al. C-type lectin DC-SIGN modulates toll-like receptor signaling via Raf-1 kinase-dependent acetylation of transcription factor NF-κB. Immunity 26, 605–616 (2007).

2. Perkins, N.D. et al. A cooperative interaction between NF-κB and Sp1 is required for HIV-1 enhancer activation. EMBO J. 12, 3551–3558 (1993).