AIM2 inflammasome的必要性對於宿主防禦細胞內細菌跟

DNA病毒的感染

論文：Rathinam VA, et al. 2010. The AIM2 inflammasome is essential for host defense against cytosolic bacteria and DNA viruses. Nature Immunology.11:395-403

報告者：林品宏        時間：15:00~16:00, Dec. 29, 2010

講評老師：蔡佩珍老師           地點：Room 601

摘要：

Innate immune responses利用pattern recognition receptors來辨認外來微生物的產物。Inflammasome是能夠造成發炎反應的蛋白複合物，像是NLRP1、NLRP3、NLRC4可以辨認各自不同外來的ligand，之後與ASC蛋白結合，將pro-caspase-1切成活化態的caspase-1，活化態的caspase-1會造成細胞死亡，也會造成發炎因子(IL-18、IL-1β)的釋放引起發炎反應。AIM2是剛發現不久的inflammasome，他可以辨認到外來的DNA，之後造成發炎物質的產生，也會造細胞死亡。之前對於AIM2的研究都是在in vitro中進行，對於AIM2在in vivo的角色尚不清楚。所以作者就利用pGT0lxf vector送入老鼠的胚胎幹細胞，成功產生出AIM2缺陷的老鼠。作者發現，AIM2需要ASC protein才能作用，且缺少AIM2並不會影響到巨噬細胞分化，但在有AIM2的情況下，會造成細胞死亡。接下來作者想要知道AIM2是否只對DNA有專一性，所以就用其他inflammasome的ligands下去看在缺少AIM2的情況下，會不會有IL-1β的表現，結果發現AIM2只對DNA有專一性。之前有研究發現，外來的DNA會造成第一型干擾素(type I interferons)的活化，也會造成AIM2的活化，所以作者就設計實驗去探討第一型干擾素和AIM2的關係。結果指出，第一型干擾素和AIM2是非必要性的關係。AIM2對於細胞內寄生細菌和DNA病毒，也會產生反應，造成IL-1β的釋放。最後，作者使用mCMV感染老鼠，發現mCMV會被AIM2所辨識，造成IL-18的釋放，IL-18會去刺激自然殺手細胞產生IFN-γ，IFN-γ能對病毒早期的感染進行控制。所以作者成功在in vivo中證明了，AIM2的確可以辨認到細胞質中的DNA。且AIM2對於早期防禦致病原扮演著重要角色。而mCMV在進入細胞後到複製出子代的這段期間，DNA都時由病毒的capsid保護著，讓AIM2無法偵測到，那到底是如何引起下游IL-1β、IL-18的反應呢？可能病毒在包裝的時候露出DNA被AIM2偵測到，才會引起AIM2的反應，而這個部份也需要往後的探討；而AIM2怎麼區分宿主DNA和外來物DNA的機制尚不清楚，AIM2會不會引發自體免疫也需要往後的實驗去驗證。

參考資料：

1. Schroder K., Tschopp J. The Inflammasomes. Cell, 140: 821-832 (2010)

2. Hornung V., et al. AIM2 recognizes cytosolic dsDNA and forms a caspase-1-activating inflammasome with ASC, Nature. 458: 514-519 (2009)