Adaptor Protein 3調控Toll-like receptor9下游兩個分歧的訊息傳遞

論文: Miwa Sasai. et al. Bifurcation of Toll-Like Receptor 9 Signaling by Adaptor Protein 3, Science 329, 1530 (2010)

報告者: 羅尹秋                    時間:14:00~15:00,Dec.22, 2010

講評老師: 蔡佩珍老師        地點: Room 601

Abstract

        The Toll-like receptor (TLR) family是一群可以辨認外來病原菌的先天免疫受體，其中TLR7和TLR9主要存在於plasmacytoid dendritic cells (pDCs)中，會辨認外來微生物的核酸並活化免疫反應，產生proinflammatory cytokines與type I interferon。Adaptor protein 3 (AP3)則是一個endolysosomal adaptor，會將endosome中與它作用的proteins運送到lysosome-related organelles(LROs)。在這篇paper中，作者假設TLR9的下游訊息傳遞與TLR9是否被運送到endolysosomal中有關，並且AP3則會參與TLR9的運送以及訊息傳遞。作者首先用TLR9的ligand CpG-A刺激缺乏AP3的pDCs，發現缺乏AP3時會影響到IFNα的產生，但不影響IL-12的產生。接著作者用DOTAP-CpG-A刺激AP3缺乏的macrophages，經由光學實驗發現，TLR9在缺乏AP3時只會位於endosomes上，而無法移動到endolysosomes中。所以作者接下來假設，TLR9的下游訊息是在不同的兩個endosomes中被傳遞，並將這兩個endosomes稱為NF-κB endosomes以及IRF7 endosomes。之後經由confocal microscopy和co-IP的實驗證明，AP3會與TRAF3、IRF7這兩個type I IFN patheway的下游分子作用。最後，作者做了一個回補實驗，他將TRAF3接上一個phospholipids-binding PH domain，使在AP3缺乏的macrophages中，TRAF3可以藉由PH domain的幫助接到NF-κB endosomes與NF-κB endosomes上的TLR9作用，實驗結果證明，PH-TRAF3可以幫助缺乏AP3的macrophages產生IFNα。以上這些實驗結果顯示，TLR9會在不同的兩個endolysosomal compartments中啟動不同的兩條下游訊息傳遞路徑，並且TLR9需要藉由AP3的幫助，移動到IRF7 endosomes後才會產生type I IFN。

References:

1.      Alex Engel and Gregory M. Barton. Science Signaling 3 (150), pe45.

2.      C. Guiducci et al., J. Exp. Med. 203, 1999 (2006).