T 細胞受體基因轉殖治療與致死性移植物抗宿主排斥反應

論文：Gavin M Bendle, et al. Lethal graft-versus-host disease in mouse models of T cell receptor gene therapy. Nature Medicine, 16, 565-570 (2010).

演講者：吳思瑩                   時間：13:10~14:10, Dec. 15, 2010

講評者：林以行老師           地點：601教室

摘要：

T 細胞受體基因轉殖治療(TCR gene therapy)可以針對目標抗原來引起強烈的免疫反應，在近年來的研究中發現它可用於治療癌症或是一些病毒造成的疾病，像是human immunodeficient virus(HIV)的感染或是轉移性黑色素瘤等等，都有一定的療效，甚至目前已進入第一期的臨床試驗。然而，有研究指出TCR gene therapy有可能會因為引發移植物抗宿主免疫排斥反應(graft-versus-host disease,GVHD)，因此有嚴重的症狀產生，甚至可能死亡。為了探討TCR gene therapy是否真的會引起移植物抗宿主免疫排斥反應，以及是否有任何解決方法，作者建立了一個動物模式，牠是以模擬臨床試驗中的條件給予治療。他們發現，如果老鼠移植入少量的TCR-transduced CD8⁺ T cell，再給予高劑量的interleukin-2(IL-2)，老鼠會有致死性的自體免疫情形出現，探討其原因，主要是因為有mixed TCR dimer形成，而IL-2的劑量則會加重病症，而這種因移植基因造成的抗宿主免疫排斥反應就叫做gene transfer-induced graft versus-host disease (TI-GVHD)。在TI-GVHD的發生過程中，monocyte chemoattractant protein-1、tumor necrosis factor及IFN-gamma都參與其中，尤其是IFN-gamma被認為扮演著重要的角色。因此作者們去尋找一個抑制性的角色：TGF-betta，藉由抑制T cell的增生，進而阻止TI-GVHD的發生。除此之外，更重要的是抑制mixed TCR dimer的形成，作者們也提供了幾個方法：利用transgene的cell來進行TCR transduction、將TCR的α、βchain上的某些位點改成cyctein，甚至用取自Porcine teschovirus的P2A sequence來幫助TCR dimer的穩定結合，避免和endogeneous TCR有cross reactivity的情形發生。而且作者還用了許多不同antigen-specific的TCR來進行實驗，都有相同的結論。因此，可以知道TCR gene therapy會因為形成mixed TCR dimer而造成TI-GVHD的發生，而作者也提出一些可行的方法來避免TI-GVHD。

參考資料：

1.        Ton N. M. Schumacher. T-Cell-Receptor Gene Therapy. Nat Rev Immunol. 2, 512-519(2002)

2.        Morgan,R.A. et.al. Cancer regression in patients after transfer of genetically engineered lymphocytes. Science 314, 126-129 (2006)