Endogenous HMGB1 regulates autophagy 內生性HMGB1調控自體吞噬

Daolin Tang, et al. 2010 J. Cell Biol. 190: 881-892

Speaker：Yu-Chang Chang (張育菖)                                       Time：15:00~16:00, Dec. 1, 2010

Commentator：Dr. Chiau-Yuang Tsai (蔡朝淵 博士)    Place：Room 601

摘要：

自體吞噬（Autophagy）是細胞遇到壓力或是缺乏營養時，藉由吞噬分解自己的胞器以去除老舊物質或提供能量使細胞能存活下去。自體吞噬現象在感染、癌症、衰老以及心臟疾病當中扮演著重要的角色 (1)。細胞遇到代謝方面或是治療方面的壓力時會釋放出一種能夠調控細胞存活的破壞相關分子（DAMPs），有一種典型的DAMP具有高度保留性之核染色質相關核蛋白叫做高度移動性組合蛋白質1（HMGB1），在細胞核內主要可以與DNA結合。HMGB1已研究發現與細胞的自體凋亡 (2)相關，然而關於HMGB1自體吞噬當中所扮演的角色還未被深入研究。為了瞭解HMGB1參與在自體吞噬的調控作用，作者分析了HMGB1處在細胞中的位置，結果發現藉由施與細胞能夠促進自體吞噬作用產生的刺激（autophagic stimuli）後，能夠促使細胞核當中的HMGB1移轉至細胞質當中。在HMGB1第106位置的半胱氨酸作突變能夠增強HMGB1轉移至細胞質也進一步增強自體吞噬的現象。同時，Hmgb1-/-之去除細胞核的老鼠胚胎纖維母細胞（anucleate MEF cell）比Hmgb1+/+ anucleate MEF cell表現出較低量的LC3顆粒聚集，表示細胞質當中的HMGB1對於細胞的自體吞噬是重要的因子。過去研究發現， ERK路徑磷酸化Bcl-2對於抗細胞凋亡作用是重要的 (3)。作者進一步發現，MEK抑制物會抑制飢餓誘發的ERK和Bcl-2磷酸化作用，此外，HMGB1的Cys23 and Cys45成氧化態後能夠促使HMGB1直接與Beclin 1分子結合，此作用會阻斷了Beclin 1與Bcl-2的結合，而進一步加速自體吞噬作用。綜合以上發現，內生性的HMGB1藉由當作一個pro-autophagic蛋白質調控著細胞自體吞噬的作用，在細胞的存活上扮演著重要的角色。

參考文獻：

1.          Levine B, Kroemer G. Autophagy in the pathogenesis of disease. Cell. 2008 Jan 11;132(1):27-42.

2.          Tang D, et al. HMGB1 release and redox regulates autophagy and apoptosis in cancer cells. Oncogene. 2010 Sep 23;29(38):5299-310.

3.          Subramanian M, Shaha C. Up-regulation of Bcl-2 through ERK phosphorylation is associated with human macrophage survival in an estrogen microenvironment. J Immunol. 2007 Aug 15;179(4):2330-8.