硫胱氨酸蛋白酶十二藉由核醣核酸受器 RIG-I調控西尼羅病毒之感染

Wang, P., et al. 2010. Nature Immunology. 10:912-919.

報告者: Yi-Jui Chuang (莊宜叡)                                   時間:13:10-14:00, Nov. 24, 2010

講評老師: Dr. Yao Chang (張堯 博士)                        地點: Room 601

Abstract

硫胱氨酸蛋白酶十二 (caspase-12)，一種參與內質網壓力誘導細胞凋亡(ER stress-induced apoptosis) 的重要蛋白酶，同時在細菌感染時扮演負向調控發炎小體 (inflammasome) 訊息的角色 [1,2]。但是，此蛋白酶在病毒感染時的所扮演的角色目前仍是未知。在本篇論文中，作者指出西尼羅病毒 (West Nile virus ; WNV) 感染小鼠時，caspase-12 可對核醣核酸受器 RIG-I (retinoic acid inducible gene I) 進行泛素化作用 (ubiquitination)，藉此正向調控先天性免疫反應。缺乏caspase-12 的小鼠對於 WNV 感染的感受性明顯增加，且甲型與乙型干擾素(interferon-a/interferon-b ; IFN-a/IFN-b) 的mRNA在感染後第二天明顯減少，並於感染後第四天發現 IFN-b 的蛋白質濃度明顯下降；這些現象皆指出 caspase-12對於第一型干擾素的產生非常重要。作者們進一步利用小鼠胚胎纖維母細胞 (mouse embryonic fibroblasts ; MEFs) 探討第一型干擾素之作用機制，發現缺乏 caspase-12 的 MEFs經WNV 感染後，RIG-I 的表現量明顯降低，但不影響另一類核醣核酸受器 (melanoma differentiation-associated gene 5 ; MDA5)；此結果指出 caspase-12 可藉由 RIG-I 傳遞第一型干擾素的訊號。其中，有文獻指出，E3泛素酶 TRIM25 可將RIG-I ubiquitination，正向調控下游訊息的傳遞並啟動第一型干擾素之生成 [3]。在野生型 MEFs 中大量表現 TRIM25 可誘導第一型干擾素在 WNV 感染早期生成，但此現象並沒有在缺乏 caspase-12 的MEFs 中發現。上述結果皆指出 caspase-12 可藉由正向調控TRIM25，將RIG-I ubiquitination 後，傳遞下游訊息並提升細胞內干擾素之生成。

參考文獻

1.      Nakagawa, T. et al. 2000. Caspase-12 mediates endoplasmic-reticulum-specific apoptosis and cytotoxicity by amyloid-beta. Nature. 403:98-103.

2.      Saleh, M. et al. 2006. Enhanced bacterial clearance and sepsis resistance in caspase-12-deficient mice. Nature. 440:1064-1068.

3.      Gack, M.U. et al. 2007. TRIM25 RING-finger E3 ubiquitin ligase is essential for RIG-I-mediated antiviral activity. Nature. 446:916-920.