在巨噬細胞的Toll-like receptors可透過活化XBP-1調控初期的免疫反應

論文：TLR activation of the transcription factor XBP1 regulates innate immune responses in macrophages

Fabio Martinon et al. Nature immunology 11: 411-418 (2010)

報告者：Huo-Sheng Chiou (邱穫升)                   時間：14:00~15:00, Nov. 10, 2010

講評老師：Dr. Li-Jin Hsu (徐麗君 老師)           地點：Room 601

摘要：

Toll-like receptors (TLR) 是宿主用來抵禦外來病原體入侵時相當重要的辨認系統, 可以用於辨認大多數的病原體,例如病毒,細菌等.當TLRs接受到外來病原體所挾帶的Pathogen-associated molecular patterns (PAMP)活化時則會啟動下游的訊息傳遞,而存在於細胞質中的訊息傳遞因子最終將會活化轉錄因子進入核內啟動宿主的特定基因表現, 以利宿主對於病原體產生例行的免疫反應.另一方面,Endoplasmic reticulum (ER)是被廣為認知具有監控宿主細胞蛋白質折疊的重要場所,透過這樣的監控才得以讓宿主細胞維持正常的生理現象.而當環境中存在了許多的壓力源,諸如ROS,UV,病原體感染等等,則會讓蛋白質的折疊受到干擾,這些無法正確折疊的蛋白質則會積累在ER之中形成ER stress.當ER stress存在時,在哺乳類動物的細胞中已知會引起parallel kinases IRE1, PERK這兩類的酵素活化,亦會導致transcription factor precursor ATF6的translocation,透過這些行為來促進chaperon蛋白的生成,減低 ER stress.本篇研究的開始在作者從先前生物晶片的研究裡觀察到在細菌感染macrophage上,除了例行的TLR4受到刺激活化外,ER stress的marker-XBP1居然也有表現量上升的現象, XBP-1是一種轉錄因子,其在translation階段受到IRE1的調控,當 IRE1活化時則會透過RE-dependent cytosolic mRNA-splicing的過程,將未成熟的XBP-1 mRNA digest形成成熟的XBP-1 mRNA,轉譯出有活性的XBP-1,進入核中調節相關基因表現.其中值得注意的是,由XBP-1 trun on的基因包含了許多proinflammatory cytokine,像是 IL-6, TNF, IL-8等,而這些cytokines亦跟TLR活化後的訊息傳遞相關,這樣的動機讓作者想要探討ER stress與TLR的訊息傳遞路徑之間交互的可能性.在J774以及bone marrow-derived macrophages細胞株中,作者藉由TLR個別的PAMP刺激之下,證實了TLR4和TLR2的活化,將會促成IRE1-XBP-1路徑的活化,而在這個過程中亦須ROS的存在,還有NADPH oxidase NOX2及TRAF6兩個蛋白質的參與,最終促成proinflammatory cytokines的產生.由TLR2所活化的IRE1-XBP-1路徑, 作者也證實了在in vivo階段有協助宿主在免疫初期抵禦病菌的角色存在.由本篇研究, 作者牽入了TLR2和TLR4與ER stress訊息傳遞上的關聯, 定義了以往所未知的TLR到 IRE1-XBP-1的路徑。

adapted from Nature Immunology  11: 365–367 (2010)

參考資料：

1. Alex E. et al. Unfolding new roles for XBP1 in immunity. Nature immunology 11: 365-366 (2010)

2. Kezhong Z. et al. From endoplasmic-reticulum stress to the inflammatory response. Nature 454: 455-462 (2008)