Interleukin-33 attenuates sepsis by enhancing neutrophil influx to the site of infection

Alves-Filho, J. C. et al. 2010 Nature Medicine 16(6):708-712

報告者：周琬軒                                   時間：13:00~14:00, Oct. 27, 2010

講評老師：林秋烽博士                       地點： Room 601

摘要：

敗血症(sepsis)是一種可能由微生物感染所引起的，系統性的嚴重發炎反應，其致死率高且至今仍無有效的治療方法。過去的研究中發現，TLR系統缺失的情況下，敗血症患者的存活率相對較高，這個結果暗示，負向調控TLR的信號，也許是一個治療敗血症的可能方法。IL-33是一個屬於IL-1家族的cytokine，這個cytokine已知參與了T_H2 type的免疫反應，此外，也有研究指出IL-33與其receptor ST2結合後，下游的細胞訊息可以負向調控TLR的訊息傳遞，因此作者們希望知道，是否IL-33可以作為一個治療敗血症的藥物。

本篇作者利用的cecal ligation and puncture (CLP)的動物模式，作者的團隊發現，在CLP刺激前給予小鼠IL-33，可以提昇wild type (WT)小鼠的存活率，卻無法保護ST2基因il1rl1 knockout的小鼠。透過更仔細的分析，作者團隊也發現IL-33可以recruit更多的neutrophils到局部感染部位，藉此降低CLP小鼠體內的proinflammatory cytokines、chemokines 以及 bacteria load。CXCR2是neutrophils chemotaxis的重要receptor，而在先前的敗血症研究中顯示，來自TLR信號可以透過活化G protein-coupled receptor kinase-2 (GRK2)，引起CXCR2的internalization，藉此降低neutrophils表面CXCR2的表現，使neutrophils migration的能力受損。作者團隊發現IL-33可以阻斷這條pathway，阻止TLR造成的CXCR2 downregulation，使neutrophils維持CXCR2的表現。最後，作者分析了來自敗血症病人的血液樣本，發現死亡病例血液中的soluble ST2濃度明顯高於存活病例，暗示著在敗血症發生過程中，IL-33也許扮演了某種角色。

總結本篇報導，作者團隊證明IL-33可以透過抑制TLR造成的CXCR2 downregulation，維持neutrophils migration前往感染部位以及清除病菌的能力。本篇報導找出了有別於已知IL-33的新功能，也提供醫學界一個治療敗血症的可能性。

References:

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