Matrix Metalloproteinase-9可以經由它的Hemopexin Domain來幫助慢性B淋巴球白血病細胞的存活

Matrix Metalloproteinase-9 Promotes Chronic Lymphocytic Leukemia B Cell Survival through Its Hemopexin Domain

Redondo-Munoz, et al. 2010. Cancer cell 17, 160-172

Speaker: Tzu-Hao Yeh (葉子豪)                                   Time: 14:10~15:00, Oct 13, 2010

Commentator: Dr. Ai-Li Shiau (蕭璦莉老師)              Place: Room 601

Abstract:

MMP-9是與發炎和腫瘤相關的重要蛋白切割酶。MMP-9會切ECM、幫助細胞移行及侵襲、幫助細胞存活及血管新生[1]。MMP-9也常見於B-CLL，與癌症預後相關。目前已知B-CLL可經由MMP-9的catalytic domain幫助，使其移行及存活。也發現MMP-9的hemopexindomain會與B-CLL表面上的α4β1及CD44v結合[2]。因此作者猜測是否MMP-9結合在B-CLL表面有助細胞的存活。在本實驗，他們發現不管是proMMP-9或是activity MMP-9皆可以促進B-CLL的存活。進一步發現，只要變異(pro)MMP-9的結合能力或是阻斷α4β1及CD44v，就會使細胞存活下降。暗示(pro)MMP-9可經由hemopexin domain與α4β1及CD44v結合而使B-CLL存活上升。為了瞭解(pro)MMP-9抗凋亡的機制，他們分析了許多抗凋亡分子，發現MMP-9會誘發Mcl-1的mRNA及蛋白質增加。而Mcl-1會與Bim結合而抑制細胞色素c的釋出，阻止caspase-3產生而達到抗凋亡。經由大量信息分子抑制劑分析，發現Src family kinase (SFK)會影響Mcl-1的表現。SFK在B細胞有Lyn及Lck兩種分子，實驗發現Lyn會與β1結合而非Lck，當給與MMP-9會減弱Lyn與β1結合，並活化Lyn。而過去已知STAT3/5會調控Mcl-1，而SFK會磷酸化STAT。因此，他們發現MMP-9可經Lyn活化STAT3並使STAT3結合在Mcl-1啟動子上，而使細胞存活。為了模擬病理生理學，他們取出病人周邊血液、骨髓及淋巴結中的B-CLL，發現骨髓及淋巴結的B-CLL都已結合大量MMP-9，而周邊血液則否。進一步，將來自病人的B-CLL與基質細胞一起培養，在不給予MMP-9的情況下，基質細胞可使B-CLL的Mcl-1及磷酸化Lyn上升。這些結果顯示，B-CLL主要在淋巴組織得到大量MMP-9並有助存活。然而，在B-CLL經由VCAM-1與α4β1結合所傳遞的存活訊號與MMP-9的訊號並不相同。因此，這篇研究說明經由微環境給予大量MMP-9與B-CLL表面的α4β1結合，其所傳遞之Lyn/STAT3/Mcl-1是獨特且能促進細胞存活。

References:

1.          Kai, et al. Matrix Metalloproteinases: Regulators of the Tumor Microenvironment. Cell 141, 52-67 (2010).

2.          Redondo-Munoz, et al. α4β1 integrin and 190 kDa CD44v constitute a cell surface docking complex for gelatinase B/MMP-9 in chronic leukemic but not in normal B cells. Blood 112, 169–178 (2008).