Autophagy negatively regulates Wnt signalling by promoting Dishevelled degradation

Gao C. et al. Nature cell biology 12, 781-790, 2010

Speaker：Yu-Chan Yang (楊于嬋)                               Time：15:00~16:00, Oct. 06 2010

Commentator：Dr. Chiou-Feng Lin (林秋烽 博士)   Place：Room 601

Abstract：

細胞自噬 (autophagy) 是一種真核細胞(eukaryotic cells)中自我降解的過程，在生物發展和細胞代謝壓力下的關鍵時刻，來提供養分平衡能量來源。細胞自噬與一些病理生理過程有關，如老化、神經退化，和癌症。很多訊息傳遞路徑都參與細胞自噬的調控，然而，訊息傳遞是否會調控細胞自噬仍是未知的^{1, 2}。Wnt訊息路徑(Wnt signaling)在發育與平衡上扮演重要角色，而Wnt訊息路徑的異常與腫瘤的生成密切關係，其中包含了結腸癌(colon cancer)。而Wnt訊息路徑分為典型與非典型兩類，在典型路徑中，Wnt蛋白們，是一群具有分泌與富含半胱氨酸分子蛋白，會接上Frizzled/low density lipoprotein receptor-related protein(LRP)複合體並將訊號轉導至Dishevelled (Dvl，一種支架蛋白)和Axin，藉由糖合成激酶-3β蛋白複合體(glycogen synthase kinase-3βprotein complex)去抑制β- catenin的降解³。在結腸癌和其他類型的腫瘤，皆有發現Axin和β- catenin的基因突變。作者報導指出，β- catenin的活化Wnt3a，其是典型途徑中的一個配體(ligand)，當細胞給予rapamycin(mTOR抑制劑)或是營養缺法之下，皆會引起細胞自噬。在本篇研究中，作者發現一種ubiquitin E3 ligase complex─VonHippel-Lindau protein (pVHL)蛋白，可以促進Dvl2的泛素化(ubiquitylation)。 p62(也稱為 SQSTM1)，是一個細胞自噬的受體，可以促進 Dvl2和LC3的作用及調控p62- Dvl2- LC3的複合體的集合到細胞自噬體(autophagosome)。最後，泛素化Dvl2的集合會在細胞自噬體與溶酶體(lysosome)融合後被分解。研究人員還發現，在晚期結腸癌，受損的細胞自噬伴隨著Dvl蛋白的增加和Wnt訊號傳遞的減弱。因此，細胞自噬透過Dvl的分解，造成Wnt訊號傳遞異常，其可能與晚期結腸癌的發生有關。

References：

1. Mizushima, N. Autophagy: process and function. Genes Dev. (2007) 21, 2861–2873

2. Baehrecke, E. H. Autophagy: dual roles in life and death? Nat. Rev. Mol. Cell Biol. (2005) 6, 505–510

3. Gao, C. & Chen, Y. G. Dishevelled: the hub of Wnt signaling. Cell Signal. (2010) 22, 717–727