論文：Han, C. et al.  Integrin CD11b negatively regulates TLR-triggered inflammatory responses by activating Syk and promoting degradation of MyD88 and TRIF via Cbl-b Nat. Immunol. 11, 734-742 (2010).

報告者：陳沭勝                          時間：14:00~15:00, Oct. 6, 2010

講評老師：謝奇璋博士               地點：Room 601

摘要：

調理素(integrins)能夠媒介的細胞間接觸(cell-adhesion)與調控細胞移行(migration)至發炎部，此外它們還可以傳遞外到內(outside-in)或內到外(inside-out)細胞訊號。類鐸受體(Toll-like receptors, TLRs)藉由活化輔助蛋白(如MyD88或TRIF)的訊息傳遞啟動先天免反應(innate immune responses)，最後造成促炎性細胞激素(proinflammatory cytokines)與第一型干擾素(type I interferon, type I IFN)的產生。一些具有ITAM結構的穿膜輔助蛋白(transmembrane adaptors，如DAP12)可以藉由活化酪胺酸激酶(tyrosine kinase)Syk調控 TLR訊息傳遞。先前研究指出缺乏integrin α_M(又稱 CD11b，由所Itgam編碼)會導致糊精硫酸鈉引起之結腸炎與T細胞耐受性(T cell tolerance)失調。然而，這些分子的調控機制尚未明瞭，作者在本篇研究中發現缺乏Itgam基因會增強TLR所引發免疫反應，並使得小鼠對於內毒素休克(endotoxin shock)與格蘭氏陰性菌感染的感受性增加。在體外試驗中，巨噬細胞顯示由TLR開始並經PI3K-RapL途徑所活化的CD11b能對TLR訊息傳遞與 proinflammatory cytokines的產生作負向調控。再者，藉由Syk使MyD88與TRIF各自在Tyr227及Try375位點的磷酸化導致這些輔助蛋白經由E3泛素蛋白連結酶(E3 ubiquitin ligase)Cbl-b降解，最後減弱依賴MyD88與TRIF所引起的發炎反應。綜合本篇研究， CD11b藉由抑制MyD88與TRIF所引發訊息傳遞的方式，於TLR所引發的發炎反應中扮演負向調控的角色。

參考資料：

1.      Terry K Means & Andrew D Luster. Integrins limit the Toll. Nat. Immunol. 11, 691-693 (2010).

2.      Lionel B Ivashkiv. Cross-regulation of signaling by ITAM-associated receptors. Nat. Immunol. 10, 340-347 (2009).