CD95 Promotes Tumour Growth

Marcus E. Peter et al. 2010. Nature. 465:492-496.

Student: Tsan-Tzu Yang (楊璨滋)                                          Time: 13:10-14:00, Sep. 15, 2010

Commentator: Dr. Hsiao-Sheng Liu (劉校生博士)              Place: Room 601

摘要

CD95又稱death receptor，具有調控細胞死亡 (apoptosis) 的生理功能。透過CD95的訊號影響細胞凋亡與否，免疫系統得以維持平衡穩定，而腫瘤則藉由降低CD95的訊號以避免細胞死亡 (1)。然而，近年來有研究指出在特定的腫瘤細胞卻表現高量的CD95或CD95 ligand(CD95L) (2)。在本篇的研究中，作者證明了CD95具有非細胞凋亡的活性，更可促進腫瘤細胞的生長。利用lentiviral-based short-hairpin RNA (shRNA) 抑制CD95或CD95L，結果顯示腫瘤細胞株如ovarian (HeyA8 and SKOV3.ip1), colon (HCT116), renal (CAKI-1), breast (MCF7), and liver cancers (HepG2) 的生長也受到抑制。為了探討CD95在生物體內是否確實會促進卵巢腫瘤細胞的生長，將卵巢細胞株 (SKOV3.ip1) 感染CD95 shRNA再注射到ude mice體內，將 SKOV3.ip1生成的腫瘤進行組織免疫染色以評估血管新生成 (Ki67或CD31 staining) 及apoptosis (TUNEL staining) 的現象，結果顯示缺乏CD95的訊號也會減少血管新生成及apoptosis的發生。利用抗體中和CD95L或抑制CD95的訊號，結果也可以看到抑制了SKOV3.ip1腫瘤細胞的生長。使用Kras/Pten基因突變的實驗老鼠，其CD95的基因序列中帶有loxP sites，該野生型老鼠 (wild-type, WT) 可誘發卵巢腫瘤的大量生成，當給予Cre recombinase便可置換掉CD95，達到CD95基因剔除 (knockout) 之目的。在肝臟部分切除手術處理之後，分別偵測WT及liver-specific CD95-knockout mice之BrdU表現，結果顯示CD95-knockout缺乏肝臟組織再生的能力。給予CD95-deficient mice處理diethylnitrosamine可以誘發肝臟腫瘤生成，利用該動物模式，作者觀察到缺乏CD95會減少肝臟腫瘤的形成及腫瘤的大小。與WT mice相較之下，在CD95缺陷的肝臟腫瘤細胞中，JNK及Jun kinase的磷酸化有減少的現象。然而，抑制CD95的訊號便可恢復JNK及Jun kinase的磷酸化，以及降低caspase-3的活性。綜合上述實驗結果，作者清楚的證明了CD95對於腫瘤生成的角色及生理意義，並透過JNK及Jun的訊息傳遞以促進腫瘤細胞的生長。

文獻

1. Nagata, S., et al. 2009. The many roles of FAS receptor signaling in the immune system. Immunity. 30:180-192.

2. Barnhart, B. C., et al. 2004. CD95 ligand induces motility and invasiveness of apoptosis resistant tumor cells. EMBO J. 23:3175-3185.