下丘腦中的IKKβ/NF-κB訊息傳遞及內質網壓力連結營養過剩至能量不平衡與肥胖

論文: Zhang X. et al. 2008. Hypothalamic IKKb/NF-kB and ER Stress Link Overnutrition to Energy Imbalance and Obesity. Cell 135, 61–73, October 3, 2008

報告者:吳佩樺                              時間: 13:10-14:00, Sep 23, 2009

講評老師:蔡曜聲 老師                        地點: Room 601

摘要:

肥胖(obesity)有著發炎途徑慢性活化的特徵，並與胰島素抗性(insulin resistance)以及第二型糖尿病( Type 2 diabetes, T2D)有因果關係(1)。研究顯示，在肝臟中活化c-JUN N端激酶( c-JUN N-terminal kinase, JNK)還有kappa B激酶抑制物( inhibitor of kappa B kinase, IKKβ)訊息傳遞路徑會造成系統性胰島素抗性(2)。在週邊組織中，當內質網受到壓力時，會干擾胰島素作用，促進體重增加及第二型糖尿病產生(3)。本研究中，作者發現於下丘腦中央基底部位中，主要負責整合調控能量恆定的部位，有存量豐富但通常不活化的IKKβ。營養過剩則可引起下丘腦中的IKKβ/NF-κB訊息傳遞活化。經由病毒攜帶顯性失活型，或是基因性抑制，標的下丘腦中的IKKβ後，可降低由高脂飲食所引起的體重增加。他們進一步發現，高脂飲食或IKKβ/NF-κB訊息傳遞活化增加下丘腦中的內質網壓力。經高脂飲食餵食後的小鼠，當他們從第三腦室慢性給予內質網壓力抑制劑TUDCA，肥胖的程度顯著降低。在下丘腦中被報導一同調控能量平衡的兩條訊息傳遞路徑，胰島素與瘦素(leptin)訊息傳遞在給予持續活化的IKKβ後被減緩。此外，胰島素以及瘦素所調控的降低進食功能被IKKβ/NF-κB訊息傳遞活化逆轉。經由將IKKβ基因被loxP 序列夾住的小鼠與在AGRP神經元表現Cre重組酶的小鼠相互交配繁殖，他們中斷作為胰島素以及瘦素訊息傳遞關鍵來源的促進食慾神經元，AGRP神經元中的IKKβ。十二週的高脂飲食餵食後，這隻在AGRP神經元中中斷IKKβ的小鼠( AGRP/IKKβ^lox/lox)其體重及進食量都比控制組小鼠少。由於近期研究指出細胞素訊息壓抑分子3 (Supressor of cytokine signaling 3, SOCS3)是下丘腦中胰島素與瘦素訊息傳遞的重要抑制物，作者進一步檢視SOCS3是否參與在下丘腦IKKβ/NF-κB訊息傳遞對能量失衡的作用中。結果顯示高脂飲食顯著增加下丘腦中SOCS3表現。外給SOCS3表現可以減緩先前在AGRP/IKKβ^lox/lox小鼠觀察到的體重增加量及進食量下降。總結來說，這些結果提供了在下丘腦中內質網壓力與代謝不良經由IKKβ活化而產生的連結。因此，下丘腦中的IKKβ可以做為抵抗肥胖和第二型糖尿病的潛在目標。

Reference:

¹           Lehrke, M. & Lazar, M.A., Inflamed about obesity. Nat Med 10 (2), 126-127 (2004).

²           Cai, D. et al., Local and systemic insulin resistance resulting from hepatic activation of IKK-beta and NF-kappaB. Nat Med 11 (2), 183-190 (2005).

³           Ozcan, U. et al., Endoplasmic reticulum stress links obesity, insulin action, and type 2 diabetes. science 306 (5695), 457-461 (2004).