Structural and functional bases for broad-spectrum neutralization of avian and human influenza A viruses

Sui, J. et al. Nature structural & molecular biology. 16, 265-273 (2009)

Speaker: Shi-Yu Chao (趙世宇)                            Time: 13:00~14:00, Sep. 16, 2009

Commentator: Dr. Pin Ling (凌斌老師)               Place: Room 601

摘要：

A型流感病毒（Influenza A virus）自發現至今仍對人類健康充滿威脅，根據世界衛生組織（WHO）統計，每年因感染季節性流感而死亡的人數約有250,000-500,000。流感病毒基因組由RNA所組成，因此容易發生突變使之表面抗原改變--抗原漂移（Antigenic drift）或抗原轉變（Antigenic shift）。病毒表面抗原的改變，造成人類免疫系統無法辨識新變異的流感病毒，也讓疫苗失去保護的效果，因此人體便會再一次的受到流感病毒的感染。為降低流感病毒的威脅，本篇作者提出以人類單株抗體（Monoclonal antibody）作為免疫治療工具的想法。首先作者自non-immune antibody phage-display library中找到數株抗體，其抗體能與流感病毒表面抗原Hemagglutinin（HA）專一性的結合，並可中和H5流感病毒降低病毒感染力。在H5N1流感病毒感染小鼠動物模式中亦證實給予小鼠抗HA抗體能達到預防及治療的效果，提高小鼠存活率。在In vitro細胞感染實驗結果顯示這些抗體能有效抑制病毒外套膜與宿主細胞膜融合（membrane fusion）的發生而降低病毒感染力。為進一步證實抗體中和病毒的機制，作者以X-ray crystallography方法成功解出抗體-抗原複合體的分子結構。從分子結構圖中顯示抗體V_H CDR能與HA分子中的一疏水區結合，而此疏水區位於受體結合部位的下方，並包含HA fusion peptide和helix aA這兩個與膜融合有密切關係的結構。因此，抗體結合後使HA fusion peptide和helix aA無法進行結構改變，導致病毒外套膜無法與細胞膜發生融合作用。在確定抗體對H5亞型流感病毒具有中和效果之後，作者進一步以分析所有亞型流感病毒的HA序列，發現所有亞型都擁有相似的抗體結合區域，從實驗也證明此抗體具有廣效性可中和不同亞型的流感病毒。綜合而言，此篇研究所得到的抗體在臨床中具有很高的應用價值，未來或許可作為治療流感病毒感染的藥劑，此外本篇以結構的層次發現流感病毒具有一個高保留性的區域，對於未來研發長期或永久對抗流感的疫苗也有很重要的幫助。

參考資料：

1. WHO factsheet 211: influenza (2009) World Health Organization.

2. Carrat, F., and Flahault, A. Influenza vaccine: The challenge of antigenic drift. (2007) Vaccine. 25, 6852-6862.