Gut-flora DNA限制調控性T細胞的生成並做為引發腸胃道免疫反應的天然佐劑

論文：Jason A. Hall et al. 2008. Commensal DNA Limits Regulatory T Cell Conversion and Is a Natural Adjuvant of Intestinal Immune Responses. J. Allergy Clin. Immunol. Immunity 29: 637-649.

報告者：鄭宇倫                               時間：13:10~14:00, Feb. 25, 2009

講評老師：余俊強老師                   地點：Room 601

摘要：

Gut-associated lymphoid tissues（GALTs）是存在於消化道中特殊的週邊淋巴組織。依據其構造又分成了Peyer’s patch（PP）、intestinal lamina propria（LP）及mesenteric lymph node（MLN）。GALTs經常接受外來的分子，因此免疫系統會發揮清除外來分子的功能以保護宿主。辨識外來分子的重要機制主要透過存在於免疫細胞及小腸上皮細胞表面的toll-like receptors（TLRs）（1）。過去文獻也指出commensal flora藉由TLRs的辨識可以維持小腸中的免疫平衡 （intestinal homeostasis）（2），但對其中的機制並不完全了解。此外，regulatory T cells（Treg cells）也被發現在GALTs中具有保護的功效。（3）加上Tlr9 polymorphism研究發現TLR9與inflammatory bowel diseases的發生有關連性（4）。根據這些文獻，因此作者想探討gut-flora DNA（gfDNA）與TLR9如何影響 Treg cells並引起後續的消化道的免疫反應。首先，在Tlr9^-/- mice的小腸中CD4⁺Foxp3⁺ cells比起wild type mice（WT mice）的比例要高，同時也發現IFN-γ和IL-17的產生相對下降。接著利用oral infection及mucosal vaccination比較兩種小鼠產生的免疫反應是否有差異；結果發現Tlr9^-/- mice對infection和vaccination的反應都比WT mice差（IFN-γ的IL-17產生下降）。之後使用bone-marrow chimeric mouse發現在hematopoietic-derived cells的TLR9是具有影響Treg cell frequencies和免疫反應的能力。將CpG DNA添加到細胞培養環境中，TLR9可以對naïve T cells轉變成Treg cells進行限制，在其他的TLR signaling（TLR2、TLR4和TLR5）並沒有相同現象。除了CpG DNA外，gfDNA也具有相同的效果可以抑制Treg cell frequencies，也促使effector T cells（Teff cells）的cytokine的增加。而這樣的signaling是必須透過lamina propria dendritic cells上的TLR9才可達成。最後發現，gfDNA可以透過這樣的方式去增強消化道免疫反應的敏感性，使免疫系統處在警戒的狀態抵抗外來的感染。因此，gfDNA 似乎可以做為天然佐劑（natural adjuvant）去調控Treg cell frequencies與Teff cell activities。

參考資料：

1.    Takeda, K. et al. 2003. Toll-like receptors. Annu. Rev. Immunol. 21: 335-376.

2.    Rakoff-Nahoum, D. et al. 2004. Recognition of commensal microflora by toll-like receptors is required for intestinal homeostasis. Cell 118: 229-241.

3.    Izcue, A. et al. 2006. Regulatory T cells suppress systemic and mucosal immune activation to control intestinal inflammation. Immunol. Rev. 212: 256-271.

4.    Torok, H. P. et al. 2004. Crohn’s disease is associated with a toll-like receptor-9 polymorphism. Gastroenterology 127: 365-366.