C型肝炎病毒藉錯誤折疊蛋白質反應途徑誘導細胞產生不完全之細胞自噬

論文:

Sir D., et al. Induction of incomplete autophagic response by hepatitis C virus via the unfolded protein response. Hepatology 48(4): 1054-1061 (2008)

報告者：王柏舜                           時間：14:00-15:00, Sep. 24, 2008

講評老師：黎煥耀 老師             地點：Room 601

摘要：

細胞自噬(autophagy)是一種於真核細胞中常見的現象，主要利用自噬體(autophagosome)包裹細胞內物質及與溶酶體(lysosome)之結合，清除細胞質中某些長半衰期(long-lived)的蛋白質、受損或老舊胞器(organelle)，以維持細胞內之恆定性，達到細胞自我保護之功效。細胞自噬具有許多生理和病理上之功能，如可作為宿主先天免疫防禦機轉，對抗外來入侵之病原微生物⁽¹⁾。當然，病原菌早已演化出能應付細胞自噬之方式，如病毒可藉破壞宿主細胞自噬反應途徑以增加其複製與生存之機會。近年來病毒學家已發展出以細胞培養系統製造大量具感染力之C型肝炎病毒顆粒的技術，對C型肝炎病毒領域之研究具突破性進展⁽²⁾。本篇作者即利用此系統，首先證實C型肝炎病毒感染能誘導細胞內自噬體之聚集(圖一)，但卻不會加速自噬性蛋白(autophagic protein)之降解速率；相反地，C型肝炎病毒能抑制感染細胞內自噬體與溶酶體之融合，進而阻礙細胞自噬反應途徑之持續進行。此外，C型肝炎病毒感染亦可誘導細胞內質網壓力(ER stress)之產生，它是細胞於某些逆境下，使許多未折疊或折疊錯誤的蛋白質在內質網中大量堆積之異常現象。先前研究已證實細胞內質網壓力可藉錯誤折疊蛋白質反應途徑(unfolded protein response, UPR)誘導細胞自噬⁽³⁾，因此作者進一步證實C型肝炎病毒誘導細胞產生不完全之細胞自噬反應確實需藉由錯誤折疊蛋白質反應途徑之參與，如利用siRNA抑制錯誤折疊蛋白質反應途徑上重要分子之活性，則會使第二型的細胞微管相關蛋白1輕鏈3(microtubule-associated protein 1 light chain 3 type-II, LC3-II)無法產生，進而阻礙自噬體之形成(圖二)。有趣地是，作者亦觀察到無論是抑制UPR或自噬體專一性標記LC3-II之表現，皆會降低C型肝炎病毒RNA於細胞內的表現量，表示內質網壓力與不完全之細胞自噬反應對於病毒複製扮演正向角色。總結上述結果，本研究中作者的發現揭示C型肝炎病毒感染干擾細胞自噬通量(autophagic flux)之持續進行，的確在病毒感染後之病程發展上扮演重要角色。

參考資料：

1.      Levine B., et al. Autophagy in the pathogenesis of disease. Cell 132: 27-42 (2008).

2.      Wakita T., et al. Production of infectious hepatitis C virus in tissue culture from a cloned viral genome. Nat. Med. 11: 791-796 (2005).

3.      Ogata M., et al. Autophagy is activated for cell survival after endoplasmic reticulum stress. Mol. Cell. Bio. 26: 9220-9231 (2006).

圖一、本篇研究主要欲探討為何受HCV感染之細胞會產生大量的自噬體，及宿主細胞自噬反應途徑於病毒複製上扮演何種角色。

圖二、HCV感染誘導細胞產生自噬體必須藉由三條錯誤折疊蛋白質反應途徑之共同參與，利用siRNA則可抑制該現象。