HIV-1 gp120刺激下會誘導macrophage分泌CCL2是透PC-PLC-CCR5-NF-kB 的訊息傳導路徑

Blood 2008 111: 3355-3363

Student: Jui-In Kai (蓋如茵)                 Time: 14:00~15:00, Sep. 17, 2008

Commentator: Shainn-Wei Wang (王憲威 博士)  Place: Room 601

摘要：

HIV-1在世界分布隨著時間擴大並蔓延，至今為止造成嚴重的疾病。然而，目前許多科學家投入心血企圖了解此病毒的致病機轉。從過去文獻指出，HIV-1的envelope protein，gp120，binding到target cell後，利用其receptor:CCR5或是CXCR4，透過small G  protein 傳遞訊息至stat，導致吸引更多的macrophage。此外，不同文獻指出，在不同刺激下macrophage會活化PC-PLC，這個lipid的訊號，進而傳遞後續的訊息。在本篇作者，首先發現不論是HIV-1感染的病人，還gp120刺激之下，CC chemokine都有上升的情形，並且利用PC-PLC的抑制劑，D609則能夠有效抑制gp120以其HIV-1感染後所產生的CCL-2，而非CCL-3、CCL4、CCL5。以共軛焦顯微鏡觀察發現，在gp120刺激下，PC-PLC在短短的五分鐘左右，會由細胞質translocate到細胞膜上，這樣的現象依然可藉由D609而延緩PC-PLC translocate的時間。最後，作者利用抑制劑的實驗證明，在gp120以其HIV-1感染下，透過CCR5，發動PC-PLC的訊號，而turn on NF-kB 進而產生CCL-2，使得病毒透過CCL-2聚集更多新的感染目標，散播病毒。於是，本篇作者認為，這個新的pathway可以作為未來藥物的發展。但，還是有許多需要解決的問題，像是本篇文章僅用細胞層次發現這樣的現象，是否在動物模式也存在，未來需要加以證實。另外，作者皆利用PC-PLC的抑制劑，D609，然而，目前也知道此抑制劑也可以抑制PC-PLD，以及另外一種bioactive lipid，ceramide。本篇，已排除PC-PLD在此扮演的角色，而ceramide是否參予在其中，仍是待解之謎。此外，根據幾篇文獻發現，PC-PLC可能藉由活化PKC進而調控src以及IKK，最後促使NF-kB入核，而transcript CCL-2。

References

1. Laura Fantuzzi, et al. 2003. Monocyte/macrophage-derived CC chemokines and their modulation by HIV-1 and cytokines: a complex network of interactions influencing viral replication and AIDS pathogenesis. Journal of Leukocyte Biology 74,719-725.

2. Yoshinori Nozawa, et al. 2002. A thematic series on lipid signaling: prologue. Journal of Biochemistry 131,283-284.